复旦大学附属中山医院周京敏
ETHIC-AHF研究：
急性心衰患者在心功能稳定后出院前早期联合应用伊伐布雷定，显著改善易损期内的心率控制和心功能
该研究采用随机分组的研究设计，入选标准为因急性心衰入院治疗、LVEF<40%、入院24-48小时后病情相对稳定、窦性心率>70bpm且目前未接受伊伐布雷定治疗的患者。71例患者随机接受单用β受体阻滞剂组（卡维地洛3.125 mg或6.25 mg Bid起始，或比索洛尔1.25 mg 或 2.5 mg Qd 起始，48小时后逐渐上调剂量）或β受体阻滞剂联合伊伐布雷定组（伊伐布雷定5mg Bid起始，48小时后根据心率水平调整剂量）。目标心率设为60~70次/分，主要终点为出院28天的心率。结果显示，联合治疗组28天（64.3次/分对70.3次/分，P=0.01）与4个月（60.6次/分对67.8次/分，P=0.004，图1）的心率控制均显著优于单用β受体阻滞剂组；4个月时联合治疗组的LVEF显著高于单用β受体阻滞剂组（44.8% 对38.1%，P=0.039，图2），BNP亦显著低于单用β受体阻滞剂组（259pg/ml对554 pg/ml，P=0.02，图3），使用伊伐布雷定未导致任何严重不良反应发生。此外，两组间服用中、高剂量β受体阻滞剂的患者数无显著差异，但联合治疗组更多患者达到心率控制目标。该研究提示急性心衰患者在心功能稳定后出院前早期联合应用伊伐布雷定，有助于易损期内的心率控制和心功能改善（Int J Cardiol2016 Apr 19;217:7-11）。
图1
图2
图3
SHIFT研究的病例入选主要限定于心衰出院后4周以上的患者，而出院前早期联合应用伊伐布雷定对心衰易损期内患者的获益目前尚不明确。ETHIC-AHF研究首次验证了伊伐布雷定早期在心衰患者易损期的应用价值与安全性，为心衰患者的心率控制提供了另一种选择。该研究发表于2016年4月《国际心脏病学杂志》。
临床实践中，仅部分患者能适应最大耐受剂量的β受体阻滞剂。作为一项单中心、样本量较小的临床研究，ETHIC-AHF研究虽未观察死亡风险或再入院风险降低的获益，但观察了中间替代性指标LVEF与BNP的变化，为早期联合应用伊伐布雷定控制心率提供了参考。
SHIFT研究事后分析：
伊伐布雷定可显著降低出院后处于心衰易损期内患者的全因再入院风险
SHIFT研究纳入的6505例患者中，有1186例患者在随访期内接受了至少一次再入院治疗，其中伊伐布雷定组514例，安慰剂组672例。在这1186例患者中，有28%患者在出院后前3个月内又经历了再次入院治疗，再入院的原因主要为心血管疾病(86%)或心力衰竭加重 (61%)。分析发现，无论是在患者出院后的第1个月（10.5% 对15.2%，P<0.05）、第2个月（22.4%对 29.9%，P=0.03）、还是第3个月（32.3%对41.4%，P=0.04），伊伐布雷定组患者的全因再入院风险均显著低于安慰剂组（图4），说明在心衰易损期内联合使用伊伐布雷定可显著降低患者的再入院风险，且获益始于伊伐布雷定治疗的第1个月。此外，伊伐布雷定对心血管原因或心衰加重导致的再入院风险亦有改善趋势。
图4
对随访期内经历再入院治疗患者（1186例）和未经历再入院的患者（5319例）分析，发现前者①平均心率更快（82.5bpm对79.3bpm，P<0.0001），β受体阻滞剂使用比例更低（86%对90%，P<0.0001）、β受体阻滞剂使用剂量达50%的患者比例也更低（47%对58%，P<0.0001）；②收缩压（119.0 mmHg对122.3 mmHg，P<0.0001）与舒张压（74.3 mmHg对76.0 mmHg，P<0.0001）更低，提示血压偏低可能是这些患者不能耐受β受体阻滞剂的主要原因。而伊伐布雷定在减慢心率的同时对血压并无影响，可以安全有效地控制心衰患者的心率，进而改善其远期预后。
该分析进一步强调了心率控制在心衰治疗中的重要性，2016年5月在线发表于《欧洲心力衰竭杂志》。
ETHIC-AHF研究体现了伊伐布雷定对处于心衰易损期内患者心功能的改善作用，而SHIFT研究的事后分析则从远期预后（再入院风险）的角度阐释了伊伐布雷定的临床获益。另一方面，研究在证实伊伐布雷定疗效的同时，也进一步印证了易损期存在的客观事实和治疗现状。研究中，易损期内的再入院率高达28%，与当前对易损期的定义和描述（3个月内30%的再入院率和15%的死亡率）高度一致。
2016 ESC及ACC/AHA/HFSA美国心衰指南伊伐布雷定更新要点
2016年ESC心力衰竭治疗指南在2012版指南推荐的基础之上，继续强调伊伐布雷定可降低心衰住院风险和心血管死亡风险的获益，并上调了伊伐布雷定的推荐级别。伊伐布雷定无论是与β受体阻滞剂联合应用，或β受体阻滞剂禁忌或不耐受时单独应用的推荐级别均为Ⅱa。在合并心绞痛的心衰患者中，新指南将伊伐布雷定作为β受体阻滞剂的优先替代和联合药物，推荐级别为Ⅱa类，证据级别：B级。
2016年更新的ACC/AHA/HFSA心衰指南也新加入了对伊伐布雷定的推荐。指南对已接受指南指导的评估和管理（包括最大耐受量β受体阻滞剂）、静息窦性心率≥70次/分的有症状（NYHAⅡ-Ⅲ级）稳定性慢性HFrEF（LVEF≤35%）的患者，推荐使用伊伐布雷定于减少心衰住院风险（Ⅱa，B级）。
作为新型抗心衰药物，伊伐布雷定在慢性稳定性心衰的治疗中得到新版欧洲与新版美国指南的一致推荐，并在新的临床易损期患者的研究中也得到新的获益。相信随着临床研究的不断前行，心衰治疗理念还将继续完善，更多患者得到获益。
文章转自“中国医学论坛报”
