低密度脂蛋白颗粒（LDL-P）是近年来提出的一种评估心血管风险的新指标。低密度脂蛋白（LDL）是导致血管内皮损伤，引起动脉粥样斑块形成的核心物质，检测低密度脂蛋白颗粒（LDL-P）能直接对LDL进行定量分析，相比传统的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度检测能更直观准确的反映高脂血症患者的心血管风险。随着检测技术的进步，准确测量LDL-P已经成为可能，这使其很有可能替代LDL-C成为一个新的心血管重要生物标志物，对高脂血症患者的管理将起到重要的指导作用。本文通过最新的LDL-P荟萃研究，总结出其在高脂血症患者管理中的优势和存在的问题，并对其应用前景进行综述分析，使其发挥出应有的临床价值及社会意义。
一、高脂血症与心血管危险事件
高脂血症又称血脂异常，属于代谢性疾病的范畴，对人类的健康危害极大，其主要引起心血管危险事件的增加，包括冠心病以及其他动脉粥样硬化疾病。根据2012年《中国心血管病报告》显示我国血脂异常者至少2.5亿，占人口总数的18.6％，调查显示，成年人低密度脂蛋白胆固醇水平升高（4.14～4.91 mmol/L）和极高（≥ 4.92 mmol/L）的患病率分别为3.5％和3.0％，我国的高脂血症患病率逐年增高，但知晓率和检测率普遍偏低；此外对于这部分患者血脂控制的达标率也不尽如人意，根据最新的DYSIS-China研究显示在中国超过60%的高脂血症患者血脂管理不达标，特别是极高危组中，血脂达标率小于40％。毫无疑问，我国对于血脂异常的管理依然面临严峻的形势，这为心血管疾病的高发埋下了重大隐患。
高脂血症主要表现为脂质代谢紊乱，包括血液中胆固醇及甘油三酯含量的增高，广义的高脂血症也包括低高密度脂蛋白血症在内的各种血脂异常。当机体摄入脂质增多或脂质代谢障碍时，就会引起血脂异常。胆固醇和甘油三酯为疏水性物质，它们通过血液中的载脂蛋白（apo）和磷脂组合成亲水性的球形分子—脂蛋白，在血液中流动。通过超速离心技术，我们将脂蛋白分为六大类：乳糜颗粒（CM），极低密度脂蛋白（VLDL），中间密度脂蛋白（IDL），低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）以及脂蛋白（a）（LPa），其中与心血管事件发生密切相关的脂蛋白主要是LDL以及HDL。
LDL是血液中富含胆固醇最多的脂蛋白，血液中超过60％的胆固醇存在于LDL中，当血管内皮损伤时LDL极易沉积于损伤处，小而致密的LDL通过氧化修饰的低密度脂蛋白胆固醇（ox-LDL-C）对血管内皮造成进一步损伤，通过一系列复杂的生化免疫炎症反应，促使泡沫细胞形成，最终形成脂质斑块，这是动脉粥样硬化发生的病理基础。而HDL能促进胆固醇从外周组织转运至肝脏或体内其他组织再分布，能降低血液中胆固醇的含量，具有抗动脉粥样硬化的作用。因此，更深入地研究血脂尤其是LDL对于心血管疾病的防治有重大意义。
人们认识血脂与心血管疾病的关系经历了漫长的阶段，从最早的1985年美国脂类研究临床计划（Lipid Research Clinics Program）发现降低血清胆固醇浓度可降低冠心病的发病率开始，人们探索血脂与心血管疾病的脚步从未停止。美国国家胆固醇教育计划(NCEP)发布的胆固醇治疗计划从第一版至第三版（NCEP ATPⅢ）逐步证实了LDL是降低胆固醇的主要治疗目标。到今天为止，我们已经充分认识到LDL是引起心血管危险事件发生的一个重要危险因素，同时随着年龄的增长，LDL对于心血管的危害程度会越来越大。控制心血管疾病的危险因素，尤其是控制LDL的水平已经成为心血管疾病防治的首要任务之一。可以预见的是，密切的监测高脂血症患者的血脂水平，生活方式的改变以及询证用药将成为优化高脂血症患者管理的重要原则之一。
二、LDL-C从黄金之路到质疑之路
为了更好执行高脂血症患者的血脂管理，目前临床上用于血脂监测的指标有很多，包括：总胆固醇（TC），甘油三酯（TG），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），高密度脂蛋白（HDL）等，其中应用最多的监测指标是LDL-C，这是因为LDL是富含胆固醇最多的的脂蛋白，LDL是引起动脉粥样硬化发生的主要危险因素之一，测定LDL中胆固醇的含量能大致反映血液中LDL的含量，由此预测患者大致的血脂水平，因此通过LDL-C的检测在很大程度上能对心血管事件的发生进行评估。
临床上首次正式提出控制LDL-C水平是在1988年，当时美国国家胆固醇教育计划（NCEP）专家组发布了《检出、评价和治疗成年人血液高胆固醇的报告》，该报告首次提出LDL-C水平是冠心病的危险因子之一，对病人进行降低胆固醇的治疗有助于减少冠心病的发生。随后当代医学对于LDL-C的研究呈现出爆发式的发展，大量临床随机化研究也证实了降低LDL-C可显著减少动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）发生的风险，所以LDL-C成为了预测心血管危险事件发生的风向标之一，也是血脂异常危险分层的主要参考指标。例如2004更新的NCEP ATPⅢ进一步强调了降低LDL-C的重要地位，并建议全部使用LDL-C作为高血脂患者的心血管疾病诊断、治疗和随访的主要目标。2007年由中华医学会制定并颁布的《中国成人血脂异常防治指南》也明确指出LDL-C浓度基本能反映血液中LDL总量，可以采用LDL-C作为对心血管疾病的危险性评估。并且直到今天，最近发布的2013 ACC/AHA《治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管疾病风险指南》中依然将LDL-C作为预测及评估ASCVD风险的主要参考指标之一；与此同时我国最新发布的《2014 中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》也指出：LDL在心血管疾病发生的病理生理机制中具有重要作用，在降脂治疗中应将LDL-C作为主要干预靶点。
综上所述，目前LDL-C依然占据着血脂管理的主导地位，那么我们不禁要问这一主导地位是不是就一成不变呢？是不是就再也找不到其他的可替代指标呢？答案当然是否定的，这要从以下几个方面说起。
（一）LDL-C不等于LDL
自从美国国家胆固醇教育计划（NCEP）第一次报告发布以来，我们一直习惯于用LDL-C对高脂血症患者进行管理并且预测其心血管风险。但众所周知，引起形成动脉粥样硬化的致病因子是LDL，不是LDL-C，这是从脂蛋白的结构及代谢功能上来说的。LDL是由载脂蛋白（主要是apoB100）与极性类脂组成脂蛋白的亲水性外膜，而疏水的胆固醇和甘油三酯包含在外膜以内，所以广义的LDL应该包括LDL-C。因为血浆中LDL含量的升高与血浆中LDL-C升高水平是大致平行的，所以可以用LDL-C大致反映血浆中LDL的含量。但LDL-C不是LDL的全部，同时每个LDL分子中所含的胆固醇量是不同的，小分子LDL中胆固醇的含量相对较少，但其危害性大，尤其是小而致密的LDL分子对动脉粥样硬化的致病作用最强，当体内的小分子LDL数量明显增加时，体内总的LDL-C含量不一定相应增加，所以说从物质本质溯源上来说，LDL与LDL-C是不能划等号的。
（二）LDL-C不能完全反映高脂血症患者的真实血脂水平
准确的测量出患者的血脂水平对于心血管疾病的防治是极其重要的，美国疾病预防与控制中心（CDC）早在20多年前就开展了胆固醇参考方法实验室网络（CRMLN），其中对LDL-C的定量测定方法被称为β量化（BQ）。到目前为主，世界范围内对LDL-C的测定均遵循这一方法，不可否认这一测定方法的稳定性非常高，例如2014年Nakamura M等使用β量化反复测定了280份首次测定时间超过15年的血清样品中LDL-C的浓度，通过线性回归和统计学分析指出β量化测定LDL-C浓度是准确并且稳定的。但当我们再次回归到LDL-C的定量测定的原理上，我们不难发现，β量化中测定LDL-C含量的公式为：LDL-C = [d 1.006 kg/L底部-C]–HDL-C，这里的底部-C是指在超离心下分离去除样品中的VLDL后剩下的脂蛋白，胆固醇β量化假设实际上血清内含有的胆固醇有三个主要的脂蛋白类别：TC = VLDL-C + LDL-C + HDL-C，事实上，血清中的VLDL，IDL，LP（a）也都含有一定浓度的胆固醇，因此，LDL-C的“参考方法”不能直接检测LDL内的真实胆固醇量；此外用β量化检测LDL-C浓度在甘油三酯含量＞200 mg/dl，以及底部-C过低就会更加缺乏准确性，并且随着血浆中甘油三酯含量增大，其测量的误差会进一步增大。但是在临床实践中，不可能保证每个患者血浆中甘油三酯含量低于上述标准，那么由此测出的LDL-C是不准确的，同时血浆中其他富含胆固醇的脂蛋白如VLDL或IDL颗粒等也能导致动脉硬化，因此，单用LDL-C是不能完全反映高脂血症患者的真实血脂水平。
（三）LDL-C不能用于心血管剩留风险的评估
心血管事件的剩留风险是指经过目前临床证据为指导的标准治疗（包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、高胆固醇血症、高血压、高血糖、肥胖等）后，患者仍然存在发生大血管、微血管事件的风险。最新的胆固醇治疗试验（Cholesterol Treatment Trial，CTT）荟萃分析显示：LDL-C每降低1 mmol/L，冠状动脉事件可减少23％，但仍有77％的冠状动脉事件残余风险，同时糖尿病患者的心血管剩留风险更为突出。同时Framingham长达26年的心脏病研究也注意到大约有1/3的患者，他们的总胆固醇、LDL-C处于可接受水平，但最后依然发生了心血管疾病，那么对于这部分患者再以LDL-C作为高脂血症患者的血脂控制目标并不合适，也不能用于指导减少心血管危险事件的发生。大量的临床研究证据也表明仅仅依靠LDL-C来评估和治疗心血管疾病是非常狭隘的，对于高脂血症患者的管理而言并不是最佳策略。
基于以上理由，我们得出这样的结论：LDL-C可以预测人群中心血管疾病的发生风险，能在一定程度上应用于高脂血症患者的血脂管理，但LDL-C个体差异大，用于个体危险评估时存在一定的局限性，它不能准确反映心血管致病风险。目前越来越多的学者开始对LDL-C用于高脂血症患者血脂的管理提出了质疑。于是人们开始思考有没有一个检测方便、准确，并且能直接反映LDL致动脉粥样硬化的危险大小的新指标，正是这一思考，提出了低密度脂蛋白颗粒（LDL-P）这样一个新概念。
三、LDL-P：高脂血症管理的新曙光
低密度脂蛋白颗粒（LDL-P）是从LDL的具体数量来反映LDL水平的，相比LDL-C而言其能更直观地反映LDL对血管内皮损伤的危险程度，越来越多的研究表明，LDL-P与LDL-C相关性是存在差异的。因为每个LDL中所含的胆固醇含量是不同的，尤其是胆固醇含量相对较低的LDL同样具有严重的致粥样硬化作用。如果患者血浆中这类LDL分子较多，那么单从LDL-C总量的角度看，其LDL-C可能是在正常范围以内，但是从LDL-P的角度看，其含量有可能是明显增高的，对于这类患者如果按照当前心血管危险分层的标准看，可能低估其真实的危险程度，后果是可想而知的。
2011年美国脂质协会就指出对于高脂血症的管理应该更加综合、全面、并且个体化，我们是否需要转换思维，不能讲LDL-C作为唯一监测指标，应该同时注重non-LDL-C和apoB，LDL-P等其他综合指标。事实上到目前为止最新的血脂指南依然没有给出除LDL-C以外的其他指标来指导监测患者降低LDL的治疗，导致部分患者虽然到达LDL-C的控制目标，但心血管危险事件的发生并没有因此减少，进一步检测这部分患者血浆发现，他们的血浆中平均每个LDL分子中的胆固醇含量相对较低，但LDL的颗粒数依然较多，这种现象在糖尿病患者中尤其突出。事实上相关研究也显示大约30％～40％的患有心血管疾病患者其LDL-C处于正常范围内，但LDL-P是明显增高的，正是这部分LDL-C含量较低但LDL-P含量高的患者是心血管剩留风险的主要人群，通过额外的降脂治疗能使其充分获益。
已有文献指出LDL-P对于高脂血症的血脂管理优于LDL-C，例如早在2007年Cromwell WC等就分别使用LDL-P，VLDL-P，LDL-C，以及non-LDL-C作为监测指标对3066名成年人进行心血管疾病风险预测研究，以发生第一次心血管事件作为观察终点，中位观察时间为14.8年，结果表明在这几组中LDL-P与心血管疾病发生的相关性最高，对于心血管疾病的是一个非常敏感的预测指标，由此激起了人们对LDL-P的兴趣。
2008年美国心脏病协会和糖尿病协会联合发表文章指出代谢性疾病是心血管疾病的高危因素，这类患者常伴血脂异常（低高密度脂蛋白，甘油三酯，以及LDL颗粒数的增多），对于这类高风险人群，LDL-P扮演者比LDL-C更加显著的角色。同时2014年Toth和Grabner等发表在Atherosclerosis杂志的研究同样显示LDL-P相比LDL-C等更好地预测冠心病风险，该研究了2006年1月1日至2012年9月30日期间的高脂血症患者共15,569例，通过观察LDL-P＜1000 nmol/L和LDL-C＜100 mg/dl两组患者的冠心病和卒中的发病风险，分别比较了12个月（n=2094）、24个月（n=1242）和36个月（n=705）时两组的差异。结果发现冠心病事件发生风险随着LDL-P水平升高而升高，其相关性大于LDL-C，同时与LDL-C＜100 mg/dl者相比，LDL-P＜1000 nmol/L者冠心病事件和卒中风险显著下降（P＜0.05）。结论是LDL-P是管理心血管疾病的更加可靠的方法；不仅如此LDL-P也可以用于预测心血管危险事件的分层：低危（＜1000 nmol/L），中危（1000-1299 nmol/L），次高危（1300-1599 nmol/L），极高危（≥1600 nmol/L）。这种分层比常规的LDL-C相比显示出更加可靠的稳定性和相关性。
长期以来，阻碍LDL-P发展的是测量技术的困难以及检测费用的昂贵，目前用于测定LDL-P的方法主要是核磁共振（NMR）技术，该方法的原理是各种脂蛋白组成中末端甲基组NMR的信号，与给定各级脂蛋白的颗粒计数呈比例。通过NMR检测甲基组信号绘制出脂蛋白的光谱，以及他们颗粒浓度，这种方法允许量化估计LDL颗粒（LDL-P）的个数。这种测定技术相比LDL-C的β量化测定来说检测费用较高，需要的设备投入和技术要求也较高，目前中国用NMR测定LDL-P主要应用于科研领域，至今未能有效应用于临床中，这也让人们为之感到遗憾，相信随着科学技术的发展，这一问题在不久的将来可以得到改善。
我们欣喜地看到，世界范围内对于LDL-P的重视程度正不断增加，同时使用LDL-P应用于临床指导他汀降脂的临床效益正逐步凸显，正如2014年Folse等发表在Atherosclerosis杂志上的一项研究显示：对于一般人群，单独使用LDL-P组的平均质量调整生命年数（QALY）的花费，5年内是$76,052，20年内是$8913，相比较而言，使用LDL-C的花费为，5年内$142,825，20年内$25,505；对于高风险人群，单独使用LDL-P在5年内就可节约更多的QALY费用，其结论是使用LDL-P指导他汀降脂治疗比LDL-C显示出更大优势，同时对高风险人群将体现出更多的临床收益。基于此，我们有理由相信LDL-P的应用前景一片光明。
四、总 结
随着对脂蛋白研究的深入，我们明确了低密度脂蛋白与心血管疾病的密切关系；随着几十年来对LDL-C的强化监测，在一定程度上实现了对高脂血症的有效管理，但LDL-C的缺陷也日益凸显，LDL-P的出现开启了一扇优化高脂血症患者管理的新大门，成为下一个有可能替代LDL-C的重要心血管疾病风险管理工具。但是就目前而言，在LDL-P未能普遍应用于临床之前，作为临床医师的我们，应该全面客观地评估高脂血症患者的血脂水平，除了继续参考LDL-C以外，也应该充分参考如non-HDL-C,apoB等其他指标，根据患者本身病情综合评估其血脂水平和心血管风险。医学的发展不是一帆风顺的，她是随着检验技术的进步以及对疾病本身基础研究的进步共同发展的，但她的前途一定是光明的，对此我们有充分的理由相信在不久的将来，随着对LDL-P研究的深入以及检测技术的不断改进，血脂化验单上将出现一个崭新的指标——LDL-P，这一天终将会到来，就让我们拭目以待！
专家简介
罗素新，教授、主任医师、医学博士，硕士生导师。现任重庆医科大学附属第一医院心血管内科副主任（主持工作）。1991年7月本科毕业于重庆医科大学医学系，2006年7月取得博士学位，2008-2009年留学美国俄亥俄州立大学（Ohio State University），2016年参加第一期心内科主任赴哈佛大学（Harvard University）研修项目。2009年5月任普内科副主任兼内科学教研室副主任，2011年11月起主持心血管内科工作。现任中国医师协会心力衰竭专委会常务委员、中国医师协会心血管内科医师分会委员、中国医师协会心血管内科医师分会女医师工作委员会委员、中华医学会心电生理和起搏分会电生理女医师联盟委员、中华医学会心血管专委会女性心脏健康学组委员、重庆市医学会心血管专委会副主任委员、重庆市中西医结合学会心内科专委会副主任委员、重庆市中西医结合学会脑心同治专委会副主任委员、重庆市医学会内科学专委会委员和《重庆医科大学学报》编委等。兼任国家自然科学基金委员会医学科学部项目等评审专家。
创办“西南心血管慢病论坛学术会议”，目前已举办四届；启动并推广“西南心血管慢病管理质量促进项目”，率先建成重庆急性胸痛患者“胸痛中心区域救治网络体系”，覆盖近40家区县级医院。
主持国家自然科学基金面上项目1项，主持省部级课题8项，参研“973”计划、国家自科等多项国家级课题。公开发表临床医学研究论文40余篇，SCI文章4篇，副主编著作《临床心电图图谱》，参编著作2部。
临床工作经验丰富，擅长诊治各种心血管疾病。1999年起从事心血管介入诊疗技术，能熟练地进行人工心脏起搏器的植入及程控、冠状动脉造影及PTCA和支架置入、心内电生理检查及射频消融术、IVUS等。
培养研究生40余人，获“教书育人优秀奖”、“优秀教师”和“最受欢迎的老师”等称号，2014年获重庆市教科文卫体系统“五一巾帼标兵”称号。2015年获全国“五一巾帼标兵”、重庆市“五一巾帼奖章”、重庆市“五一劳动奖章” 荣誉称号。2016年获重庆市“三八红旗手”称号。
