金有豫教授：伐普坦类(VAPTANs)的作用机制及其类别

很高兴给大家介绍一个新类别的药物—伐普坦类[注]，英文名字叫VAPTANs，这是一类新的利尿药（Diuretics，Di是增加的意思，ure是尿的意思，tics是药物的意思）。凡能增加尿量的药物都可称为Diuretics（利尿药）。伐普坦类药与以往传统的利尿剂相比，究竟新在哪里？临床上有什么应用价值？我们需要从利尿的基础问题方面进行认识，才能更好地理解这类药物之“新”。

谈到利尿药，首先要理解尿液及其生成过程。

尿液是什么？它是饮食中的物质和液体经过消化、吸收，进入血液、体液；然后被代谢成为二氧化碳和水；最后通过肾脏的复杂处理（滤过和重吸收），留下机体需要的物质（包括质和量），将机体不需要或有害的物质（包括水）排泄出去，这些即为尿液。

尿液由肾脏生成。肾脏由100多万个肾单位组成，这些肾单位根据需要轮流工作。

每一个肾单位由两部分组成：肾小球和肾小管（图1）。

图1  肾单位示意图

肾小球有滤膜，其主要作用是过滤，血液中的白细胞、红细胞和蛋白质等可被留下，而水、电解质等都滤过去了。滤过的动力是肾小球的动脉压，动脉压高，滤过的就多一点，动脉压低，滤过的就少一点。肾小球的滤过量是身体全部体液量的16倍，所以肾的负担非常重，要通过增加滤过来增加尿量是很难的。

滤过液量很大，而且其中含有很多人体必需的物质，故肾小管要将这些必需的Na+， K+， Cl-，Mg2+，Ca2+，HCO3-，H2O等物质重吸收回来。肾小管很长，其重吸收功能复杂而精致，各段分工协作，最终剩余为尿液，排出体外。滤液及其所含的电解质的99%可被重吸收回来。因此，可以通过抑制肾小管的重吸收使尿量增加，这就是大多数传统利尿药的作用机制。

肾小管按照离肾小球的远近，可分成近端（曲）小管和远端（曲）小管、髓袢升降支，最后为集合管。近端小管的重吸收调节功能粗放一些；而远端的调节较精细。滤液及其中65%的钠和80%的钾是在近曲小管被重吸收的；而其后的肾小管还需要根据机体状况进行微调，如后面的髓袢升支区域继续重吸收滤液中25%的钠，到这里已经有90%的钠被重吸收了。髓袢升支区有较大的代偿性重吸收能力，如果近曲小管吸收少了，到这里会被补偿性地重吸收回来。还有5%的钠在远曲小管被重吸收，集合管吸收大约2%的钠。当钠被重吸收时，水随着钠一起被重吸收。肾小管重吸收的动力既有主动转运，也有被动转运。

传统利尿药均以肾小管对电解质（主要为钠离子和氯离子）调节为基础。这些利尿剂通过抑制肾小管不同部位电解质的再吸收为作用位点，也称为排钠利尿剂（natriuretic）或排盐利尿剂（saluretics）。其中最重要的作用部位是髓袢升支粗段，其相应的利尿剂为袢利尿剂，因为髓袢升支粗段有25%的钠是在那里被重吸收的，我们让它少吸收点，尿液就增加了！近曲小管重吸收65%的钠，为何作用在近曲小管的药物作用并不是很强呢？因为髓袢升段有强大的代偿能力，前面被抑制的钠在髓袢升段都会被代偿性地重吸收。水则随电解质的排出而排泄。

传统利尿剂均依赖电解质，当机体处于正常、高钠血症或水肿时，传统利尿药可以呈现其作用；而当机体处于低钠血症时，传统利尿药则无效了，而且传统利尿药还可能是导致低钠血症的原因。那么低钠时候怎么办呢？我们需要一种新的药，不依赖电解质而能排水的药。

是否有不依赖于电解质或渗透压而排出的水吗？有！这种水称为自由水（free water）即能被独立调节、而不依赖于电解质的调节。这就能解决低钠时的利尿，特别是低钠时的水肿问题。

人体有一个独立调节水的机制，位于肾脏集合管。这是陆地动物所特有的，水生动物没有这个问题，因为它周围都是水，而陆地动物需要有个特别的保水（water conservation）机制。这个机制主要由血管加压素（Vasopressin，VP）调节。为何叫血管加压素呢？因为最初发现其有收缩血管升高血压的作用，然后发现其更大的作用是保水，故又称为抗利尿激素（anti-diuretic hormone，ADH）、精氨酸血管加压素（Arginine Vassopresin，AVP）,这是人体唯一主要减少水排泄的激素。

血管加压素在下丘脑的视上核和室旁核合成，通过神经干输送到垂体神经叶（后叶）中贮存，所以属于垂体后叶素类，血管加压素在机体需要时分泌至血液。血管加压素的分泌是通过渗透压感受器和压力感受器调节的。渗透压感受器对渗透压的变化非常敏感，如升高2%，血浆中血管加压素浓度就会升高2-3倍；而血容量/血压下降5%时，血浆中血管加压素没变化，但血容量/血压下降至20-30%时，血浆中血管加压素升高23-30倍。（图2 ）

图2  垂体后叶释放AVP示意图

分泌到血液中的血管加压素通过激动血管加压素受体（V）而起作用，现已知有三种亚型受体，其激动效应各不相同（表1）。与水吸收相关的受体是2型受体（V2），它位于肾脏集合管的基底膜上。如果没有血管加压素存在，集合管的内膜相对是不透水的，导致水从尿液中排出。但如存在血管加压素，则它可与V2受体结合，被激活的V2受体促使水通道蛋白2（AQP-2）形成，AQP-2与管腔膜融合形成孔道，使自由水能够从集合管的内腔进入细胞，继而进入血液（图3）。

图3  AVP的作用示意图

大家还记得有一种疾病叫尿崩症吧，尿崩症用什么药物治疗？可用抗利尿激素，也就是血管加压素。

血管加压素的主要作用是促进自由水的重吸收，次要作用可以促进钠的重吸收，但很少（约2%）。

既然血管加压素可激动V2受体使尿液减少，那么将受体阻断水就可排出去了，其排水与电解质没有关系，这类促进自由水排泄的药物就是利水药（Aquaretics，aqua是水的意思，retics是利尿药）。这些药是新型的利尿药，是利尿药的一个亚类，它也是利尿药，但和传统利尿药又不一样。

这类药为“血管加压素受体拮抗药”或者“选择性血管加压素受体2拮抗药（Selective  Competitive Vasopressin Receptor-2 Antagonist）”或简称为“VAPTAN类”（其中VA代表Vasopressin血管加压素，PT代表Receptor受体，An代表Antagonist拮抗剂）,这样，既记住了药名，也可理解其作用：血管加压素又称“抗利尿”激素（ADH）,VAPTANs是抗“抗利尿”，即为“利尿”。

那么这类药在大类中该属于哪一类药呢？在国际通用的《药品的解剖学治疗学化学分类（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）及其编码（TTC Code）为C03XA。其中C代表心血管系统，03为利尿药，X为其他类，A为血管加压素受体拮抗药。