何江江主任：托伐普坦药物经济学评价研究综述

研究背景与目的

低钠血症(血清钠<135mmol/L)是临床上最常见的电解质紊乱，继发于多种疾病，如肝硬化、心力衰竭、癌症、抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)等。低钠血症的危害越来越被人们所认识，低钠血症可加重患者病情、增加病死率，最近还发现低钠血症增加跌倒和骨折的风险。

治疗低钠血症要辨别其容量状况，对于高容量性和等容量性低钠血症(俗称为稀释性低钠血症)的首选治疗是限液，这个如同节食减肥，说说容易做到难。也有滴注高渗盐水和利尿剂结合治疗，但这对于高容量性低钠血症，特别是心衰低钠是危险的，甚至是禁忌的，因可增加身体容量、恶化心功能。

托伐普坦是应医生需求，为填补临床医学空白和解决临床实践困难而开发的。该药的研发从1983年就开始了，历经26年，于2009年5月19日首先在美国以新分子实体的地位获得FDA批准。2011年9月中国国家药品监督管理局(CFDA)给予浙江大冢托伐普坦1.1类新药行政批准，这是迄今在中国唯一获准的血管加压素拮抗剂产品。

图1 托伐普坦开发历史

托伐普坦的临床有效性和安全性得到了充分证明，但和传统的治疗方法相比：托伐普坦的医疗费用是比较高的，那么托伐普坦能否降低医疗成本，也就是说这个药是否有成本-效果优势呢?

资料来源与研究方法

主要通过系统文献检索，研究托伐普坦治疗低钠血症的临床资源使用情况，综述托伐普坦的药物经济学评价研究结果，为相关政府部门提供决策依据或为下一步的研究提供参考。

从CNKI、万方、维普、PubMed、Web of Knowledge中检索托伐普坦的有关安全性、有效性和经济性的相关的中英文文献，纳入文献的时间(2009-2016年)。由2名评价者按照纳入与排除标准，独立筛选文献，提取资料并用Cochrane框架评价纳入研究的文献质量。检索(已去重)得到与托伐普坦安全性、临床疗效和经济学相关的文献各169篇、214篇、45篇。根据本次研究的文献纳入、排除标准，最终进入研究的安全性、临床疗效和经济学相关的文献各7篇、8篇、6篇。纳入的6篇药物经济学文献均为随机双盲研究，其中4个为前瞻性研究，纳入研究的方法学质量较高，主要研究内容涉及使用托伐普坦治疗与住院时间、节约潜在成本的关系，以及相比安慰剂的临床疗效和成本效果。

主要研究结果

PhilipL.Cyr等对EVEREST试验进行二手数据分析，评价血清钠浓度和托伐普坦治疗对心衰住院天数LOS的影响。研究发现：

◆心衰低钠患者(Na+<135meq/L)较血钠正常患者住院时间长3.06天(p<0.001)；

严重心衰低钠血症患者(Na+<130meq/L)较血钠正常患者住院时间延长5.18天(p<0.001)。

对所有低钠血症患者(<135meq/L)住院时间的分析中：

接受托伐普坦治疗的患者与接受常规治疗的患者相比，住院时间缩短了1.72天(p<0.06)；

◆在较严重的心衰低钠血症患者(<130 meq/L)住院时间分析中，给予托伐普坦治疗的患者比接受常规治疗的患者住院时间缩短2.12天，详见图2。

图2 托伐普坦对心衰低钠患者住院时间影响

JunR. Chiong 等进一步探讨使用托伐普坦治疗心衰低钠所减少的住院时间与节约潜在成本的关系。前述研究发现：使用托伐普坦治疗低钠心衰患者与安慰组相比，住院时间缩短了1.72天(分别为9.72天和11.44天)。HCUP NIS(医疗成本和利用项目暨全国住院病例样本)数据库中2008年有688,336个心衰住院患者，平均住院5.4天，人均住院总费用为8415美元。虽然在美国托伐普坦的费用为250美元/日，使用成本抵消模型估算出心衰伴低钠患者使用托伐普坦平均净减少15%住院时间，减少每次住院费用269美元。

DastaJF等基于SALT-1和SALT-2试验，通过二手数据分析评估抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者使用托伐普坦治疗所减少的住院时间以及带来的医疗成本的降低。在SALT-1和SALT-2试验中，使用托伐普坦的SIADH患者较安慰剂组平均住院时间减少1.21天(托伐普坦组平均住院时间为4.98天，安慰剂组平均住院时间为6.19天)。HCUP NIS(医疗成本和利用项目暨全国住院病例样本)数据库中2009年有21718个SIADH住院患者，平均住院5.7天，人均住院总费用为8667美元。SIADH患者使用托伐普坦治疗治疗4天后，血钠水平明显提高，但每天需要的费用为250美元。使用成本抵消模型分析，托伐普坦减少住院天数1.21天(19.5%），相当于净减少住院费用694美元。

Min-Young Lee等建立决策分析模型以评估抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者使用伐普坦1个月相比安慰剂的临床疗效和成本效果。该模型使用的概率、效用权重、资源利用和成本来自临床试验、调查研究和韩国国民健康保险数据库。以2012年韩圆为标准从韩国医疗卫生部门的角度进行成本分析。该模型的评价指标为每获得一个质量调整寿命年所增加的成本。托伐普坦治疗的总成本为每例患者1,826,771韩圆，安慰剂的总成本为每例患者2,281,926韩圆。接受和不接受托伐普坦治疗的质量调整寿命年分别为0.0481和0.0446。基本案例分析显示托伐普坦治疗的疗效高于安慰剂，费用低于安慰剂。亚组分析显示，这一结果在单用托伐普坦治疗重度低钠血症患者时更为显著。可靠性和概率灵敏度分析进一步证实了上述结果。

表  Min-Young Lee研究中增量成本效果比(基本案例和亚组分析)

* KRW，韩圆；QALYs，质量调整寿命年；ICER，增量成本效果比。

托伐普坦是欧盟唯一认证通过的血管加压素受体拮抗剂。Clare Jamookeeah等研究瑞典的SIADH低钠血症患者使用托伐普坦治疗的成本效果。该研究发现：对于所有SIADH患者，使用托伐普坦治疗相比常规治疗，每个患者可节省5779瑞典马克(624欧元)，提高QALYs 0.0019；对于肺炎所致低钠血症患者可减少人均2678瑞典马克并提高QALYs值；对于小细胞肺癌所致低钠血症患者，人均费用减少达8411瑞典马克。

TeruhikoImamura等研究托伐普坦治疗心衰患者是否具有成本效果。该研究通过使用水通道蛋白来定义托伐普坦的反应性，研究发现对于那些反应佳的患者，使用托伐普坦可降低总体医疗费用。该研究设置托伐普坦治疗组与安慰剂组，各筛选60名心衰患者；排除了54名死亡或换用其它治疗的，最终托伐普坦治疗组入选32人，安慰剂组入选34人，随访1年以上；托伐普坦治疗组有25个患者水通道蛋白反应良好，安慰剂组有20个患者水通道蛋白反应良好。通过统计分析发现，托伐普坦治疗心衰患者，住院时间明显缩短，住院总费用明显降低。

小 结

目前已有的托伐普坦药物经济学评价研究文献显示，托伐普坦治疗心衰低钠及抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者，相较于传统治疗，其临床疗效好并且具有较好的成本-效果优势，对于严重低钠血症患者，该优势更为显著。

为什么要进行药物经济学评价？

任何领域的经济学都是资源合理配置的依据，或者是一个选择的学科，药物经济学也不例外。

药品费用的不断增加和社会资源的有限性是药物经济学存在的一个客观条件。药品费用增加有多种原因：人口老龄化、慢性疾病增多、高新技术的发展、人们对医疗服务的要求或者期望值越来越高等。但是国家不可能承担不断增加的费用，必须选择总体成本低、效果好的新药以合理使用资源。

另外，政府需要药物经济学为其决策提供客观依据。从市场准入、目录制定、招标采购到临床使用和定价报销等整个药品供应保障体系全周期、全环节均需要药物经济学的介入辅佐其决策。以往的药物研究，通常关心的是安全性、有效性、质量，其后关注成本效果，目前经济性是新的关注点。

药物经济学的主要关注点

药物经济学（Pharmacoeconomics)是描述和分析药物治疗和药学服务的成本和结果以及对个人、卫生保健系统和社会的影响。它属于结果研究，在结果研究中较常见的模型是ECHO模型，包括三个方面：经济结果（Economic）、临床结果（Clinical）和人文结果(Humanistic)。

经济结果：

这是社会和国家往往比较关注的。一般包括药物用于疾病治疗后节约的社会成本以及药品生产和R&D的发展给社会宏观经济造成的影响，如就业机会、对GDP贡献、技术发展等。通常采用的方法是：评估某种疾病或病人卫生服务成本的增加或减少，最终以货币额来表示。其前提假设条件是：必须要把非货币价的临床结果转化为货币额，也就是说一条生命的价值或挽回一年寿命的价值，或者生命质量的改善能够转化为货币额是多少。我们都知道人的生命是无价的，这也是易引起争议的地方。

临床结果：

临床医生和药师对这部分比较了解，这里就不做详细介绍了。

人文结果：

通常是患者自身及其家属考虑最多的问题，是自我感受的生命质量改变的一些情况。生命质量一般采用SF－36量表，也有一些针对特定疾病的量表，如糖尿病生命质量临床试验量表(DQLCTQ)，生活质量可以和临床结果结合在一起运用，如：质量调整生命年，即QALYs(Quality-Adjusted Life-Years)。

总体药物经济学的数据有助于解决下述问题：

◆哪些药可被纳入医院/医疗保险的药物目录？

◆对某一特定的病人，最佳药物是什么？

◆某一药物生产商要开发的最佳药物是什么？

◆结果测量中如何比较两种临床服务？

◆某药每延长一个质量生命年的成本是多少？

◆某一特定药物治疗是否能改善病人的生命质量？

◆用什么药治疗某种疾病最好？

◆不同治疗方法下，病人结果如何？

药物经济学评价主要方法

如前所述，经济学是关于选择性的学科，故必须要进行比较。药物经济学的基本任务是了解、测量评价及比较正在考虑的几种可替代药物的成本和结果。它有2个基本特征，第一个是比较两个或两个以上的治疗方案；其次对比较方案的成本和结果都要进行考察。我们不仅要考虑结果的改善，同时也要看成本的改善。然后通过成本和结果的效果比，或者质量成果效果比来达到我们决策的目的。

成本-效果象限：

根据效果和成本这两个维度我们可分为4个象限。如果新的方法效果更好、成本更低，毫无疑问是该选择的；如果新的方法效果差而成本高，毫无疑问不会选择。但是有些成本高了点但效果也高了点，或者成本降了些，但效果也低了些，这两种情况需要药物经济学对其进行进一步评价。

那么如何判断增加的成本对于生命质量或其它临床效果改善是否具有成本效果呢？一般会设定一个域值，不同国家根据其社会经济水平或者拥有的医疗资源的情况设定的域值是不一样的。目前中国尚无明确的域值，但世界卫生组织有一个推荐的域值可作为参考。一般1个QALY改善所消耗的成本低于一倍的GDP,那这个药品可能是值得推荐的在GDP的1-3倍之间，是可以接受的；如果超过3倍的GDP以上，可能就会被拒绝。

不同研究角度：

药物经济可从不同的角度进行评价，改变角度会改变分析的结果和结论，因为角度不同，相应收集的这种成本或者疾病负担的范围也不同。

从社会角度，关心直接经济负担和间接经济负担；从病人角度，关心自负医疗费用，直接非医疗费用和生命年损失；从医疗机构角度，关心提供相关医疗服务的成本；而从医疗保险角度，关心报销的直接医疗费用。

药物经济学的评价研究设计

和临床研究设计差不多，有前瞻性的，也有回顾性研究，在前瞻性研究中有可能与临床RCT结合。模型研究在药物经济学领域非常流行，因为时间短、成本低，但其外推性受到一定的限制。还有一些混合试验设计和二次文献研究，即利用已有的临床试验报告/meta分析进行研究，或者利用已有的PE文献进行系统评价。

注：根据讲座内容整理，并征得讲者同意后发布