【热点聚焦】“胆固醇理论”之争有何临床实际意义？

曾几何时，高胆固醇血症曾被视为富贵的象征。上世纪六十年代弗莱明翰研究表明，血浆胆固醇水平增高与冠心病的发病率和死亡率密切相关，人们方开始关注这一重要危险因素并与之抗争。然而在随后的三十年中，降脂治疗却一路坎坷。在此期间先后完成了数十项较大规模的降脂治疗试验。始于1973年的奥斯陆一级预防试验表明，减少饮食中饱和脂肪酸与胆固醇摄入可以显著降低冠心病发病率和心血管事件发生率，有力论证了降低胆固醇水平对冠心病预防具有重要意义。然而，关于降脂药物的一系列研究结果却令人失望。例如应用安妥明进行的“WHO协作试验”、应用吉非贝齐进行的赫尔辛基心脏研究、应用考来烯胺进行的LRC-CPPT试验等一级预防研究，应用安妥明与烟酸进行的CDP等二级预防研究均未取得预期效果。这些早期研究显示，降脂药物干预可以降低胆固醇水平，使冠心病事件发生率明显下降，冠心病死亡率有降低趋势，但非心血管疾病死亡率却有所增加，总死亡率无下降甚至稍有增加。为此，许多学者对于降脂治疗的信心曾经一度动摇，甚至有人开始质疑降脂治疗的必要性，血脂管理理念面临着第一次挑战。 

综合分析早期降脂治疗试验失败的原因，可能有以下两方面因素：即降低胆固醇的幅度不够大与药物相关性不良反应过多。由降脂药物所致的不良事件可能在很大程度上抵消了胆固醇降低的益处。1994年，伴随第一项他汀降脂试验4S研究的结束，重新坚定了我们与胆固醇抗争的信心，并由此开始了持续至今的“他汀革命”历程。在随后的十余年间，相继结束的以WOSCOPS、CARE、LIPID、PROVE-IT、TNT、IDEAL、ASTEROID、JUPITER等为代表的一系列他汀降脂试验有力证实，应用他汀类药物可以明显降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，且显著降低冠心病发病率、心血管病死亡率乃至全因死亡率，从而奠定了他汀在冠心病一、二级预防中的基石地位。

 在冠心病治疗领域他汀固然取得了巨大成功，但这类药物似乎不应成为降脂治疗的唯一。虽然他汀具有显著的降胆固醇作用，但许多患者应用常规甚至较大剂量时其LDL-C水平仍不能达标，我们仍需要作用更强的降胆固醇药物单独或联合应用，籍以更为有效的降低胆固醇水平。新型降脂药的研发，为血脂异常以及心血管病防治提供了新希望。数种CETP抑制剂先后折戟沉沙，固然给人们留下诸多遗憾，但胆固醇吸收抑制剂与PCSK9抑制剂的上市则令人振奋。2010年与2014年应用依折麦布进行的SHARP研究与IMPROVE-IT研究先后取得阳性结论，初步论证了该药在降低胆固醇水平的同时可以带来临床终点获益。即将揭晓的FOURIER研究将会证实强效降胆固醇药物PCSK9抑制剂也可显著降低临床心血管事件的发生。