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【2018CHC】张宇辉教授:心功能异常和抗肿瘤治疗

点击量:   时间:2018-08-03 21:00

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1蒽环类药物剂量与心衰发生的关系

研究表明,蒽环类药物导致的心力衰竭与药物剂量密切相关,随着生存时间延长,发生晚期心脏毒性事件的概率逐年增加。例如,对63,566位乳腺癌患者长期随访(105个月)发现,10年内乳腺癌患者是首要死亡原因为原发病(15.1%),10年后乳腺癌患者首要死亡原因是心血管病(15.9%)。

 

2蒽环类药物心脏毒性特点

蒽环类药物心脏毒性特点主要是进展性,不可逆性,初次使用就可造成损伤,因此,早期监测、积极预防和治疗蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要。如同其他药品一样蒽环类药物无绝对的“安全剂量”。研究发现,不同肿瘤患者对蒽环类药物所致心脏毒性的敏感性不同。

 

3蒽环类药物相关心脏毒性分类

从疾病表现形式上主要包括心肌功能异常和心力衰竭,冠状动脉疾病,瓣膜疾病,高血压,血栓性疾病,周围血管病和卒中,肺动脉高压以及其他心血管并发症。

 

从病程上主要分为:

(1)急性心脏毒性:在给药后的几小时或几天内发生表现:心内传导紊乱和心律失常,极少数:急性左心衰,多为可逆性,一般不影响继续化疗。

(2)慢性心脏毒性:化疗的一年内发生表现:左心室功能障碍及最后进展为心衰。

(3)迟发性心脏毒性:在化疗后数年发生,主要表现为心衰、心肌病及心律失常等。

 

4危险因素

主要的危险因素,累积剂量,女性,年龄(>65岁或<18岁),肾功能衰竭,既往或现有心脏相关放疗史,伴有化疗(烷基化或抗微管剂,免疫或靶向治疗)。基础疾病(心脏疾病合并心室压力的增加、动脉血压升高、遗传因素)。

 

5蒽环类药物心脏毒性的诊断

蒽环类药物所致心脏毒性主要表现为心功能异常,多采取左心室射血分数(LVEF)值作为诊断依据。具体定义为LVEF 较基线降低至少5%至绝对值<55%,伴随CHF 的症状或体征;LVEF降低至少10% 至绝对值<55%,未伴有症状或体征;LVEF较基线降低至少10%,至绝对值<50%,伴有或不伴有临床症状。

 

6蒽环类药物心脏毒性的常规检查

(1)超声心动图

三维超声心动图是目前测量LVEF最准确的超声检测方法,且重复性好。目前可用于监测的超声心动图参数包括 LVEF,短轴缩短率,以及较新且更敏感的应变力指标,以及其他心脏损伤情况如瓣膜疾病、心包疾病等。对于发展为心功能障碍风险较高的无症状患者,可在治疗期间进行影像学检测,检查频率由医生根据临床和患者情况进行确定。有心功能障碍相关临床症状和体征患者有较强的证据进行超声检查。风险较高的无症状患者,对于接受高剂量蒽环类药物或已经发生心脏毒性药物治疗患者在结束化疗后1年和3年应进行心脏超声评估。

 

(2)心脏标记物

对心脏功能异常患者建议采用系列的NT-ProBNP/BNP和TNI监测。心肌肌钙蛋白(cTn)升高可提示心脏早期损伤,在出现明显的LVEF变化前,新发TnI升高(尤其当TnI持续升高时),提示心功能不全患者预后欠佳。NT-ProBNP/BNP浓度与心衰程度相关,是判定心衰及其严重程度的客观指标,可依此评价心脏功能肿瘤患者接受蒽环类药物治疗期间NT-ProBNP/BNP的升高与左室功能的损害相关。

 

(3)心电图

推荐所有患者在抗肿瘤治疗前后行心电图检查.即可提供既往心肌梗死、广泛心肌损害及心律失常,又可提供抗肿瘤治疗过程中新出现的心脏毒性相关的多种心电图改变等信息。

 

(4)其他方法

心脏磁共振成像兼具有超声和门控血池成像技术的优点,还可评估心肌水肿程度、灌注异常和心肌纤维化,缺点是花费高,有明确的禁忌症。核素心肌显像则可应用多门控血池成像技术(MUGA)进行LVEF检查,缺点是有辐射性,不能评估其他心脏结构改变。心内膜心肌活检是特异性和敏感性较高的监测手段,但是实施困难,仅在必要时应用。

 

7蒽环类药物心脏毒性的预防

(1)识别高危因素,发现高危人群

主要的高危因素包括:累积应用阿霉素≥250mg/m2或表阿霉素≥600mg/m2;当累积应用阿霉素≤250mg/m2或表阿霉素≤600mg/m2时,伴有2个以上心血管病危险因素(如吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖),或年龄≥60岁,或合并心脏病(临界性LVEF降低、心梗病史、中重度瓣膜病);当累积应用阿霉素≤250mg/m2或表阿霉素≤600mg/m2时,联合应用心脏区域的低剂量(<30Gy)放疗,或合并应用赫赛汀。

 

(2)常规预防策略

常规的预防策略主要包括限制累积剂量,改变给药方法,改变药物结构,脂质体包裹,控制心血管病危险因素,调整生活方式(有氧运动)。

 

(3)蒽环类药物心脏毒性的药物预防

对于以下两种情况应强化控制危险因素并考虑预防性应用心脏保护药物:高危患者,如患有心血管病、曾用蒽环类药物治疗或难以控制的危险因素;低危患者计划应用阿霉素的累积剂量>250mg/m2(或等量的结构类似物)。常用的心脏保护药物包括右丙亚胺, ACEI/ARB,β受体阻滞剂,他汀类药物。

 

8蒽环类药物心脏毒性的治疗

(1)无症状性左室射血分数降低患者

如患者出现左室射血分数降低伴随有BNP升高,而且已经满足蒽环类药物心脏毒性的诊断标准,可视为前临床心衰(B期)(即患者从无心衰的症状和(或)体征,但已发展成结构性心脏病),可根据目前的中国心力衰竭治疗指南开始治疗。

 

(2)有症状性心衰患者

肿瘤患者出现心力衰竭后需按照目前中国心力衰竭诊断和治疗指南的要求进行治疗;心衰病情稳定后,是否继续原方案治疗需综合考虑左室功能异常的严重程度、临床心衰状态、肿瘤预后以及抗肿瘤治疗的效果;如果需重新应用同样具有心脏毒性的药物,强烈推荐加用 ACEI 和 β 受体阻滞剂以及应用其他减少心脏毒性的策略。

■  总  结  ■

(1)蒽环类药物是临床上最常用的、 有效的抗肿瘤化疗药物, 但其心脏毒性, 明显限制其在临床应用

 

(2)监测、 防治由化疗所致的心脏毒性, 需要肿瘤专科医师与心脏专科医师的密切合作

(3)客观认识蒽环类药物化疗的利与弊,通过选择毒性较低的蒽环类药物并严格限制累积剂量,或尽早地应用心脏保护药物, 积极有效地预防心脏毒性。

 



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