最近十几年，抗肿瘤靶向药物蓬勃发展，新兴的药物数不胜数。早在1997年，利妥昔单抗的出现给淋巴瘤患者带来了希望；1998年，曲妥珠单抗也被FDA批准上市。随后，吉非替尼、贝伐珠单抗等药物相继问世，给恶性肿瘤患者带来了更为优化的选择。但是，在靶向药物给患者带来更好疗效的同时，安全性的问题也不容忽视。大体来讲，靶向药物具有特异性的治疗毒性，最常见的即为皮疹、腹泻、乏力，以及心脏毒性。其中心脏毒性是最危险、后果最严重的治疗毒性之一。
一、心血管毒性发生率及机制
01、靶向治疗药物：
包括曲妥珠单抗、贝伐珠单抗在内的二十余种大分子单克隆抗体和包括伊马替尼、达沙替尼、舒尼替尼在内的四十余种TKI小分子化合物。
02、靶向治疗相关的心血管毒性：
心功能不全和心衰、冠状动脉性心脏病、瓣膜疾病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、周围血管病和卒中、肺动脉高压、心包疾病、自主神经功能异常等。
➤ （1）曲妥珠单抗心血管毒性
2017年ASCO报道的加拿大渥太华大学附属医院的单中心回顾性队列研究，共纳入240名HER2阳性的乳腺癌患者，其中163名（68%）患者在接受TT治疗期间出现治疗相关性亚临床心脏毒性，139名（85%）患者再评估后心脏功能恢复，77名（47%）患者接受了心脏药物治疗。
曲妥珠单抗导致的心脏毒性可能的发生机制为：HER2在心肌细胞中表达，起到维持心肌细胞功能，修复心肌细胞损伤等重要作用。曲妥珠单抗对HER2具有高度亲和力，通过阻断HER2信号传导，使心肌细胞内过量活性氧累积，导致与细胞凋亡相关的心脏功能障碍。
➤ （2）贝伐珠单抗心血管毒性
2017年有报道称贝伐珠单抗治疗实体瘤诱发的动脉高压（HTN）主要为既往HTN患者、年龄＞65岁、BMI≥25、吸烟、高胆固醇血症。一项涵盖了20项随机临床试验的12617名患者（其中6147患mCRC）的Meta分析显示：3.3%接受贝伐珠单抗治疗的患者出现动脉栓塞，其中3-4级占2.0%，相对危险度为1.44（p＜0.013）。
贝伐珠单抗导致的心脏毒性可能的发生机制为：贝伐珠单抗抑制了血管平滑肌细胞和内皮细胞上VEGF信号的转导，继而通过抑制一氧化氮的生成，激活内皮素系统，使AT-1生成增加，促进血管收缩，导致心血管毒性发生。
➤ （3）舒尼替尼心血管毒性
2017年JCO一项随机II期多中心临床试验显示2013.7-2015.4舒尼替尼治疗78例转移性肾透明细胞癌患者17例出现3或4级高血压（发生率为21.8%）。Lancet上发表的舒尼替尼治疗无心脏病的胃肠间质瘤患者的研究表明，心脏不良事件发生率为11%，其中NYHA3-4级充血性心力衰竭发生率为8%。
舒尼替尼导致的心脏毒性可能的发生机制为：
①直接抑制心肌细胞内AMP活化蛋白激酶，造成线粒体能量合成障碍，引起心肌细胞损伤；
②长期抑制VEGF信号可能会削弱正常血管生成反应，使血管生长速度慢于心肌生长速度，导致心肌收缩障碍和心功能衰竭。
➤ （4）伊马替尼心血管毒性
2018年1月JCO文献显示，来自26个国家151家中心241例新诊断慢性粒细胞白血病患者，进行了伊马替尼400mg/d治疗。其中0.4%患者出现了心血管不良事件，且都发生在第一年。
➤ （5）达沙替尼心血管毒性
2018年Case Report Cardiology报道一位慢粒患者，4年达沙替尼治疗后，X光示双侧胸腔积液和心脏增大。超声心动图示心室间隔压缩和高峰三尖瓣反流气压梯度为66.7mmHg，肺部高压严重。在排除了引起肺动脉高压（PAH）的其他疾病之后，被诊断为达沙替尼诱导的PAH。
➤ （6）索拉非尼心血管毒性
2018年Thoracic Cancer一项北大国际医院的回顾性研究显示115名消化系统肿瘤患者中sorafinib、sunitinib的高血压发生率分别为33.3%和22.7%。2017年一项1035例晚期肝癌患者linifanib与sorafenib随机对照试验显示二者3级以上不良反应发生率分别为85.3%和75.0%，高血压发生率分别为20.8%和10.6%，严重不良反应导致停药率分别为36.3%和25.4%。
分子靶向药物心血管毒性发生率
二、心血管毒性评估标准及防治原则
01、靶向治疗心血管毒性的评估
2017年11月27日NCI更新了既往不良反应CTCAE的4.0版本，目前CTCAE5.0版本成为靶向治疗导致心血管毒性评价的最新标准。心脏指南专家共识委员会（CGCC）根据LVEF给出了建议：赫塞汀治疗前进行心功能监测LVEF；治疗期间处理无症状LVEF下降；有症状心功能不全的心脏处理。
02、靶向治疗心血管毒性的监测
➤ （1）监测方法
影像技术：
超声心动图使用受限，LVEF对早期心脏毒性不敏感。
多普勒成像，斑点追踪显像技术和实时三维超声心动图等临床应用推广。
生物标志物：
心肌肌钙蛋白水平的测量可显示早期药物引起的心脏损伤。
BNP有排除心衰的阴性预测价值（＜100pg/ml）。
➤ （2）2012年ESMO上对靶向药物导致心血管毒性的监测给出了如下建议：
老年肿瘤：推荐60岁及以上年龄提高警惕（IA）
转移性肿瘤：在初治的无症状期应频繁监测LVEF （II A）
接受蒽环类或曲妥珠单抗辅助治疗：在基线期，第3、6、9（治疗期）和第12、18个月（治疗后）进行心功能监测 （IA）
15岁前开始蒽环类治疗，或15岁后开始治疗但累积剂量阿霉素>240mg/㎡或表柔比星>360mg/㎡，推荐治疗后4年和10年分别进行心脏功能评估。（II B）
肌钙蛋白T和BNP浓度可用于监测心血管风险（Ⅲ B）
03、靶向治疗心血管毒性的防治
欧洲心脏协会和美国心力衰竭协会（HFSA）建议当患者LVEF小于40%时无论有无症状都应加用ACEI类药物。如果ACEI类药物耐药可改用ARB类药物。对于体液潴留的患者，可加用利尿剂。
三、肿瘤心脏病学最新进展
2016年新英格兰杂志上发表的文章指出，尽管靶向治疗给更多肿瘤患者带来获益，但同时它所带来的心血管毒性包括血栓、高血压、心衰等应引起足够的重视，规范诊治、防治疗及护理都尚在研究和发展之中。
➤ 2017年JCO上发表的《预防和监测成人癌症幸存者心功能不全：ASCO临床实践指南》主要针对5个临床问题给出了建议：哪些肿瘤患者心功能不全风险增加？哪些预防策略可在治疗前将心功能不全风险降至最低？哪些预防策略可降低治疗期间的心功能不全风险？有心功能不全风险的患者在治疗期间首选监测方法是什么？有心功能不全风险的患者在治疗后首选监测方法是什么？
➤ 2017年ASCO发表了关于肿瘤导致心脏毒性的3条建议：
①在治疗前筛查出有心功能不全风险的患者；
②制定治疗前和治理期间对患者风险最小的策略；
③制定治疗期间和治理后监测患者心功能不全的策略。
2018年ASCO年会上Blaes认为所有被确诊的肿瘤患者都应评估化疗相关心脏并发症的危险因素。另外，选择治疗方法有助于减少心血管并发症风险，如HL少用粒子照射，乳腺癌多用非蒽环类药物，睾丸癌避免用铂类药物。
Thavendiranathan博士提出基于结果的应变成像和生物标志物研究可能会改变癌症患者的随访方式。Moslehi分享了他2018年3月发表在柳叶刀杂志的报告，101例检查点抑制剂相关性心肌炎的患者中有52例有致命性结果。
2018年9月柳叶刀一篇Review就免疫检查点抑制剂（ICI）介导的心脏毒性的流行病学及其临床表现、亚型、危险因素、病理生理学和临床管理学等方面进行了讨论，并介绍了一种新的监测策略：
① ICI治疗前基础心脏评估（所有患者）：
病史和危险因素评估；心电图；心肌肌钙蛋白；BNP或NT-proBNP；超声心动图。
② ICI治疗期间的监测（高危患者）：
基线评估（同上）；
前4次给药前评估ECG、肌钙蛋白、BNP；
第4次评估正常，则至第12次给药前，每两周期评估一次；仍正常，改为每3周期评估一次；
考虑第3次给药前对高危患者行超声心动图检查；如果基线时左心室或右心室功能异常，考虑患者每月3-6次超声心动图检查；
如出现肌钙蛋白或脑钠肽升高、心电图或超声心动图异常，转给肿瘤心脏病学专家。
③ ICI治疗期间的监测（所有患者）：
如果出现新的心脏症状（如胸痛、呼吸困难、心悸、晕厥或昏厥），检查心电图、超声心动图、肌钙蛋白、BNP或NT-proBNP。
如果出现新的异常，请将病人转给肿瘤心脏病学专家。
四、总结与展望
肿瘤分子靶向药物引起的心血管毒性发生机制、评估标准、防治原则尚无统一规范，亟待进行中国的大规模前瞻性临床试验，以期获得符合中国人群特点的评估标准、防治原则。我们不仅要与国际接轨，更要有中国自己的数据，要做符合中国国情的共识、指南和规范。
