骆雷鸣教授：能量代谢在心力衰竭治疗中的地位和思考

 

 

心衰时的心肌代谢障碍

 

 

 

心衰的病理生理

 

心力衰竭是各种心脏病的中晚期的合并症

 

心衰时心脏的重塑

➤ 心衰时的心脏重塑：代偿性、适应性、病理性以及治疗性改变，后期是失代偿表现；部分重塑是可逆性的，有一定程度恢复和逆转的可能；

• 心脏形态、结构重塑 - 物理重塑；

• 神经内分泌重塑 -化学重塑

• 亚心肌细胞成分重塑 – 分子重塑（重要的能量重塑）

 

 

正常心脏的能量代谢

• 心脏持续性搏动，需大量和持续能量供给，健康人通过对不同底物代谢产能，并根据心脏状态、底物供给等，调整底物的选择和利用 ；

• 脂肪酸提供 60%的能量，其余40%由葡萄糖、乳酸、酮体、氨基酸供给；心肌细胞内贮备能量能力弱，需时时产能；

• 95%的能量由线粒体氧化产生；其中的 60-70%来源于脂肪酸氧化，其余来自其他物质的氧化；5%来自非氧化的葡萄糖酵解；

Canadian Journal of Cardiology 33 (2017) 

 

心脏是一个高耗能、低储备的器官

心脏耗能居所有器官之首，但心脏能量的储备却极少，成年心室组织 ATP 约为 5μmol/g, 仅维持 50 次心跳

 

正常心肌能量代谢特征

 

 

正常心肌能量代谢（一）：底物的利用

 

正常心肌能量代谢（二）：氧化磷酸化

 

正常心肌能量代谢（三）：ATP 的转移与利用

 

心衰时能量代谢出现显著变化

• 虽然心衰时不一定存在严重的组织缺氧，但由于心衰时氧气的消耗增加、毛细血管减少、血流缓慢等，多数存在“绝对”或“相对”的缺氧；加之心肌能量缺乏，ATP 产量降低 30-40%；

• 衰竭心肌摄取、利用、产生能量的效率显著下降；其中线粒体结构、功能的改变，心肌参与能量代谢（线粒体内、线粒体外）的各个程序、蛋白酶发生重塑，决定里心肌细胞能量代谢的重塑；还有  转运、利用等环节….

 

 

心衰时线粒体氧化代谢受损

❈ 1.心衰时线粒体功能损害

线粒体氧化能力下降，代谢方式返回新生儿阶段-糖酵解，适合低氧状态但效能极低。衰竭心脏的 ATP 含量仅为正常人 30-40%；

上述机制促进了糖酵解的代偿机制，导致糖酵解与糖氧化间的严重失衡

 

❈ 2.线粒体生物合成和脂肪酸氧化的转录水平调控能力下降

 

❈ 3.活性氧增加

 

❈ 4.心肌细胞的持续性线粒体自噬增加, 凋亡增加;

上述因素促进了线粒体氧化能力下降, 和其后的ATP 合成下降。但对于底物氧化能力的下降是不同的，受心衰类型 HFpEF or HFrEF的影响

 

❈ 5. 心衰时，代偿性的糖酵解增加，并与糖氧化的平衡严重紊乱

• 增加了葡萄糖转运体-GLUT 的表达；

• 增加的糖酵解，并不能够补偿能量缺乏；糖酵解中，每个葡萄糖分子仅产生 2  个ATP 分子，而氧化产生 31 个 ATP  分子；

• 增加的糖酵解还与丙酮酸和乳酸的氧化不匹配，导致胞浆中氢离子的大量堆积；

• 导致钙离子的堆积。

 

因此，诱导并改善糖氧化途径，是心衰治疗的重要战略，可以改善甚至逆转心衰的结构和功能损害

 

心衰时能量代谢变化与底物

 

心衰时能量代谢变化的复杂性

• 心衰时，能量代谢的变化是多样的、复杂的；

• HFpEF：➘葡萄糖氧化，➚葡萄糖酵解和 FA 氧化.

• HFrEF：➘FA 氧化、葡萄糖氧化、BCAA 氧化；➚葡萄糖酵解和酮体氧化. 

• HFpEF和HFrEF共有的代谢缺陷：➘葡萄糖氧化，降低了心脏能量代谢的效率和心脏的功能；

 

提高葡萄糖氧化，可作为治疗 HFpEF和HFrEF  心衰时的战略之一

 

心衰时能量代谢的变化

 

心衰时心肌能量代谢的调节

 

心衰时心肌能量代谢的多重调节

 

心肌能量的传输与转运—能量穿梭

 

心衰状态下: 心肌能量代谢紊乱

 

 

 

 

磷酸肌酸

-心肌能量代谢过程中的重要物质

 

 

 

 

磷酸肌酸（PCr)：心肌能量的贮备与转运形式

作用：补充到心脏中的 Cr，利用 ATP交出的Pi ，形成 PCr并以这种化合物，作为心脏能量贮备和转运的形式

 

❈ PCr一种内源性物质，是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中

• PCr  12000卡/mol

• ATP  7300卡/mol

• ADP  3800 卡/mol

 

❈ PCr是心脏内可被迅速动用的能源储备

• 在心肌细胞内ATP 浓度是靠 PCr的消耗来维持稳定，PCr还是三羧酸循环产物的“接手”

• 当心肌缺血时，早期少量 ATP减少发生在大量PCr减少之前，即先消耗PCr来维持ATP浓度-快速的再磷酸化

 

PCr转运 ATP至效应器，维持心脏多功能

 

心衰早期PCr大幅降低, 影响心脏功能

 

PCr/ATP 比值降低程度，与 HF发生率呈正相关

 

CVD与 PCr含量变化: 反向关系

 

PCr/ATP 比值，预测扩张性心肌病、其他心脏病死亡

不论PCr减低，是原因还是结果，均表示一个不利的不良预示信号

PCr/ATP 比值下降，是扩张性心肌病、其他心脏病死亡的强预测因子

 

 

PCr/ ATP比与心衰严重程度呈负相关

 

心肌能量从产生、传输到收缩过程的检测

 

心肌能量代谢的检测--³¹P MRS

 

PCr系统对心肌细胞能量平衡稳态的影响

• 31磷磁共振波谱 (31P MRS) ，唯一工具评价人心肌高能磷酸HEP (high-energyphosphate)体内代谢的工具；

• 心肌 HEP 代谢表现为代谢的稳定性，以便在负荷增加时，维持持久的PCr和 ATP的水平平衡；

• PCr/ATP 比值，反映肌酸再磷酸化率 (creatinerephosphorylation rate) 和心肌细胞的线粒体功能

• 31P MRS 研究显示，在各种结构性心脏病(先心病、心肌病、心衰)、心血管代谢性疾病(心肌缺血、CAD、DM) 时，心脏 PCr/ATP 比值显著下降，不具病因特异性

PLoS ONE. 2016, 9(6): e97368

 

心肌细胞缺氧与氧化反应时：高能磷酸水平变化

 

老年人心脏, PCr/ATP比随增龄而降低

• 随年龄增加，线粒体功能丢失和损害，氧化磷酸化效率显著降低，产能效率下降，与 PCr减少有关；老年心血管病患者，补充 PCr，可能受益更大；

• 先前研究，老人PCr和ATP 浓度均降低，PCr和 ATP 的真实浓度及比值，随年龄升高而下降；

• 一项健康人研究，也证实不仅  PCr和ATP 浓度，而且左心室 PCr/ATP 比值，也呈随龄性下降；

• 受CK活性影响，CK 活性随年龄升高而降低，导致持续性的细胞内 PCr水平下降和 PCr/ATP 比失调；

 

1,Alexander KP,et al.Circulation.2007;115(19):2549-2569.

2,PLoSONE. 2016, 9(6): e97368

 

老年人心脏, PCr/ATP随增龄而下降

 

 

 

 

应用磷酸肌酸

-缺血性心脏病多重获益

 

 

 

 

常用的改善心肌能量代谢的药物

 

磷酸肌酸：即刻起效，无氧供能

 

磷酸肌酸（PCr), 改善能量代谢

作用：补充到心脏中的肌酸，主要以 PCr、Cr形式，改善能量代谢，发挥最大生理性能量贮备和运输作用

 

❈ PCr，一种内源性物质，是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中

• PCr：1 个 PCr分子，即1 mol 浓度含量 (211, 255 g)，释放 52 千焦 = 12 千卡能量

• ATP：1 个 ATP 分子，即1 mol 浓度含量 (507 g)，释放 30 千焦 = 7.3 千卡能量； 

• ADP：3800 卡/moln

 

❈ PCr，是心脏内可被迅速动用的能源储备

• 在心肌细胞内，ATP 浓度是靠 PCr的消耗来维持

• 当心肌缺血时，早期ATP 减少，发生在大量 PCr减少之后，即先消耗 PCr来维持 ATP浓度 

• 10gPCr = 39 mmol = 0.039 mol = 2.0 千焦

 

InteractiveCardioVascular and Thoracic Surgery 23 (2016)637–647; Amino Acids (2016) 48:1955–1967

 

CAD 时补充 PCr /Cr：多重机制，多重获益

 

补充磷酸肌酸/肌酸, 提高能量储备和利用效率

补充到心脏中的肌酸，主要以 PCr、Cr 形式，改善能量代谢，发挥最大的、生理性的能量贮备作用

 

• PCr在心脏也具有多效性，如 PCr直接结合红细胞膜，对抗机械刺激和氧化应激，稳定细胞膜¹

• PCr/Cr 不仅稳定心肌细胞膜²，还在肝细胞中过表达线粒体CK ，后者降低氧化应激，维持线粒体通透性转运孔 (mPTP) 的关闭³

• 补充PCr/Cr，降低小鼠心脏中的 mPTP孔道开放⁴；还降低一些心血管危险因素，例如高半胱氨酸、脂质过氧化等⁵

 

1Tokarska-Schlattneret al. 2012；

2 Zucchi et al. 1989；

3 Dolder et al. 2003；

4 Lygate et al. 2012；

5 Deminice et al. 2009

 

补充磷酸肌酸：在应激状态发挥重要作用

• 转基因小鼠---缺乏GAMT 酶，不能合成肌酸，引起 PCr/Cr 缺乏；降低了心肌细胞收缩贮备；增加了缺血损伤、再灌注损伤的易感性；

• PCr可以保护缺氧应急的心肌，可以显著改善安静状态下，反映心收缩脏功能的多项参数¹

• GAMT 酶缺乏的动物心肌细胞，补充 PCr可以保护线粒体结构和细胞内亚细胞器的生物膜–肌浆网、肌纤维膜等²

 

1 Hove et al. 2005

2 Branovets et al. 2013

 

补充磷酸肌酸：改善微循环

抑制血小板聚集 有效改善缺血部位血供

• PCr能与致使血小板凝聚的ADP，共同作为血液中肌酸激酶的底物，参与酶反应，使血小板从凝聚状态变成松散状态，使心肌缺血带的微循环得到改善

• 直径<40μm 的小动脉，通过心肌代谢活动来调节（非内皮依赖性），代谢增加引起小动脉的舒张，从而导致40-100μm的小动脉内压力下降及肌源性扩张，而后者又引起上游血流增加从而引起内皮依赖性的血管扩张

 

缺血性心脏病时补充磷酸肌酸/肌酸：改变心脏终点

从临床角度而言，心衰及心肌缺血时的心肌保护极为重要，可改善患者短期及长期预后。

 

生化机制的实验性及临床研究表明，心衰、心肌缺血期间，心肌细胞高能磷酸盐减少：PCr/ATP。高能磷酸盐的减少程度，与心肌结构及功能改变的严重程度相关联。

 

Ettore Strumia · Francesco Pelliccia · Giuseppe D’Ambrosio，Adv Ther (2012)29(2):99-123. DOI10.1007/s12325-011-0091-4

 

保持细胞内高能磷酸化合物水平，可纠正心肌损伤

• PCr可延迟不可逆的肌膜损伤、维持 ATP 池及加速心肌功能恢复，并具有抗心律失常效应。

• 多项对照研究表明，通过将磷酸肌酸加至心脏停搏液中，可发挥心肌保护作用，保护心脏减轻术中损伤；临床研究结果也呈现一致性。

 

磷酸肌酸可降低术后心律失常的发生、减少电击复跳的频率及正性肌力药物的需求。

因此，保持细胞内高能磷酸化合物的水平，是纠正心肌损伤的基本原则

 

EttoreStrumia· Francesco Pelliccia · Giuseppe D’Ambrosio，AdvTher (2012) 29(2):99-123. DOI10.1007/s12325-011-0091-4

 

磷酸肌酸临床依据一览

 

 

 

 

总 结

 

 

 

 

磷酸肌酸应用于AHF、CHF 、ACS、sCAD及PCI、其他手术的围手术期，可改善能量代谢，具备优势：

1、PCr无耗氧直接供能, 快速起效争取时间，降低心肌坏死程度；较其他心肌代谢药物具有先天优势

2、多重机制，多重获益，改善心脏结局：通过增加能量底物来增强肌心肌收缩力、改善心肌缺血、纠正心律失常

3、较少有禁忌症与不良反应，是多靶点治疗中“当然之选”

4、对远期预后“硬终点”的影响，还需深入官观察和探讨；

 

 

 

骆雷鸣教授

中国人民解放军总医院

 

心内科副主任、博士生导师。近5年来，获得军队医疗成果1等奖、北京科技进步2等奖各一项。承担国家重点基础研究发展计划（973计划）子课题、军队“十一五” 面上课题、军队“十二五”面上课题。近5年来，出版学术专著3部，以第一或通讯作者发表学术论文70余篇， SCI 论著近15篇。2013年被评为解放军总医院“百位名医”培养对象。目前在多家国家级学会任职，包括中华预防医学会循证预防医学委员会委员、中国医师协会心力衰竭专业委员会委员、中国老年学学会心脑血管专业委员会委员、中国药理学会药源性疾病专业委员常务委员、欧洲心脏病学会心衰学会会员、欧洲心脏病学会心脏急诊学会会员。担任中华高血压杂志、中国循证心血管医学杂志、中华临床医师杂志、中华老年医学杂志、中华多器官功能杂志、实用老年医学杂志、中国全科医学杂志、药物不良反应杂志、中国老年心血管病杂志（英文版）、心血管外科杂志的编委或审稿人。从事心血管病专业工作30多年。擅长：冠心病及其他动脉粥样硬化性心血管病的综合治疗；高血压及器官损害的防护与血管动脉硬化/结构功能异常诊治；心力衰竭及心肾联合损害；以及房颤及血栓防治等心血管病的预防及治疗。