【2019CIHFC专访】吴镜教授：心力衰竭的心肌能量代谢治疗药物的应用情况及研究进展
点击量： 时间：2019-09-18 22:00
2019中国国际心力衰竭大会暨中国医师协会心力衰竭专业委员会第四届年会期间，心力衰竭网特邀成都市第三人民医院吴镜教授就心力衰竭的心肌能量代谢治疗药物的应用情况及研究进展进行深入访谈。
目前心肌能量代谢问题越来越受到大家的关注，对于心衰的心肌能量代谢治疗，临床上已有各类的药物在应用。请您为我们简要介绍下目前临床上心衰的能量代谢治疗药物的应用情况及研究进展？
Braunwald教授在JACC Heart Fail. 2013发文说道：“在过去的半个世纪，心血管疾病(CVD)预防、诊断和管理进步明显，发达国家CVD死亡降低了2/3，急性冠脉综合征(ACS)、瓣膜和先天性心脏病、高血压、心律失常的病死率都显著降低。只有心衰领域是个例外”。 心力衰竭的治疗困难成为近20年来现代医学面临的重大挑战。
在循证医学的模式下,对CHF的治疗思路与治疗模式产生了重大的转变,从重点应用正性肌力药物和干预血流动力学、减轻心脏前后负荷的血管扩张药物,转向影响HF发展中出现的过度代偿的神经－内分泌因素,特别是干预肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统,从而出现了以改善神经－内分泌为基础的HF治疗模式及以ACEI和β－阻滞剂为代表的治疗药物,这一治疗模式的转变使得HF的病死率不断下降。但是,HF的患病率仍持续增长,HF病死率的降低也不能令人满意,其较高的致残率与死亡率,高昂的治疗费用,已成为威胁人类健康的最主要的疾病之一。备受瞩目的PARADIGM-HF试验已于8月30日在2014年欧洲心脏病协会年会（ESC）上公布，心衰治疗将进入一个崭新的时代。是的，欧美中国各大心衰指南均给予沙库巴曲缬沙坦钠片Ⅰ类推荐，被誉为“破坏性”的药物，因为沙库巴曲缬沙坦钠片的“横空出世”，给心衰药物治疗领域带来了“柳暗花明又一村”的欣喜。
难道在沙库巴曲缬沙坦钠片问世之前就真的是“山穷水尽疑无路”吗？或者是我们忽略了什么？Heinrich Taegtmeyer 教授在200年发表于Circulation上的文中说道“没有什么比忽略显而易见的事物更让人恼火的,比如能量底物代谢,后者早应作为改善衰竭心脏心功能的潜在药物治疗靶点。血流动力学、冠脉血流以及心脏结构的复杂变化掩盖了这一显而易见的事实,即心脏是个高效的能量转换器”。
CHF的主要病理生理的改变是心室的重构和心肌纤维化，治疗心衰的关键就是阻断心肌重构。Braunwald心脏病学第八版中提出，我们一直忽视的“能量饥饿”与心室重构关系密切，在心衰过程中，左心室重构，导致能耗增加和心肌牵拉，而能耗增加会引发能量饥饿，心肌细胞坏死，心肌牵拉后又会导致心肌适应不良性肥厚，细胞外基质变性及细胞生长因子异常，进而细胞凋亡，反向刺激左心室重构。2004年HeinrichTaegtmeyer教授提出心脏是个高效的能量转换器，并进一步提出能量代谢疗法有可能成为慢性心衰的全新的治疗靶点。众所周知，心脏是人体主要的产能器官，同时也是一个高耗氧、高耗能的器官。一般成年人每天心跳10万次，需要把8000升的血液泵到全身，供每一个细胞、器官运用，而它自身需要消耗大约37公斤ATP。人体的心肌细胞特别小，每克只有5个微摩尔，而自身分泌的ATP因为半衰期特别短，只能维持50次心跳，所以需要心肌细胞源源不断的产能，才能够满足心肌细胞自身耗能的需求。2017年David A研究显示心脏衰竭究其原因是能源供给与需求不匹配，早期心肌细胞的能量代谢出现问题，首先表现出代谢的重构。因此，能量代谢治疗是心衰治疗领域非常重要的一个靶点。
能量代谢治疗是药物在不改变心率、血压和冠脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法。由于能量代谢异常与心脏重构之间可形成恶性循环， 加重心脏功能障碍， 因此，心脏能量代谢药物在心脏疾病治疗中具有一定作用。与传统的治疗方法不同，能量代谢治疗主要是促进人体自身产生更多的能源，同时消除代谢产物的不良影响，是对传统治疗的补充与完善，从而改善治疗心力衰竭症状、预后。
但遗憾的是，有关能量代谢的药物研究，其规模、样本量各方面相对于其他研究而言要小一些，有些研究结果可能不太尽如人意。所以尽管能量代谢的治疗在心力衰竭方面研究了数十年，但始终没有得到更广泛的应用。所幸的是，近年来对心衰病理生理机制更深入的研以及相关循证证据的问世，能量代谢治疗在心衰治疗中有了一席之地，具有代表意义，循证证据最充分的能量代谢药物曲美他嗪在过去的心衰指南中，以中国心衰指南为例，从2014年为IIB推荐上升到2018的ⅡA类推荐，而且主张早期使用。曲美他嗪被称为优化心肌能量代谢的药，那么，它是如何发挥药理学效应的呢？
心肌细胞利用底物合成能量物质，进而储存、利用能量的过程被称为心肌能量代谢。正常心肌能量代谢途径主要分三步，第一步：底物的利用过程。心肌细胞从血液中摄取脂肪酸、葡萄糖等底物进行β－氧化和糖酵解产生（CoA），后者参与三羧酸循环生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和二氧化碳（CO2）。第二步：底物的氧化磷酸化产生能量，即线粒体呼吸链产生能量的过程。该机制下呼吸链复合物Ⅰ－Ⅳ将NADH的电子传递给氧，在线粒体内膜两侧形成了质子(H+)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）和水的电化学梯度，这个梯度驱动F1－F0ATP合酶磷酸化二磷酸腺苷（ADP）生成三磷酸腺苷（ATP）；后者是心脏所有耗能反应的直接能量来源。辅酶Q10 是线粒体电子传递链中的一种重要辅酶, 参与细胞氧化磷酸化及ATP 生成过程。第三步：ATP的转移和利用。ATP通过肌酸激酶能量往返机制，被转移给肌纤维ATP酶以及其它耗能反应，如细胞膜和肌浆网上的离子泵．为它们提供能量来源。
曲美他嗪作用于心肌能量代谢的第一步——底物的利用这个环节。正常的心肌能量代谢可保持心肌细胞内环境稳定，舒缩功能正常。心脏为机体内高耗氧、高耗能的器官，可被心肌细胞直接应用的能量形式仅有三磷酸腺苷。正常成人心脏心脏舒缩和基础代谢所需的能量，60％~70％来自脂肪酸代谢，30％~40％来自葡萄糖代谢，产生乙酰CoA，进入三羧酸循环后产生ATP。正常人体不缺脂肪酸，不缺葡萄糖，也不缺氧，处于一个正常的状态。脂肪酸代谢途径虽然是主要的产能途径，但是更耗氧，脂肪酸氧化可利用1分子氧产生5.6个ATP，我称它为“低效氧利用途径”，而葡萄糖氧化代谢，1分子氧产生6.3个ATP，氧利用率比脂肪酸途径高13%，我称它为“高效氧利用途径”。当然，这对于正常人而言没有问题，但已经发生病变的心肌，包括心力衰竭、早期冠心病、左心室肥厚的患者需要更充分的氧，这时每一个氧分子对于心肌而言就弥足珍贵，这个非常重要。
缺血缺氧状态下，作为应激能源的血脂肪酸水平显著增加，氧化底物由葡萄糖向脂肪酸迁移，单位氧产生的ATP数量减少，葡萄糖不能充分氧化，发生无氧酵解，造成酸中毒和钙超载，进一步消耗ATP用于维持内环境稳定，另一方面，缺血促进脂肪氧化，导致线粒体丙酮酸氧化被抑制，从而促进乳酸堆积，形成一个恶性循环。曲美他嗪抑制长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT酶，使心肌脂肪酸代谢途径向葡萄糖代谢途径转变，减轻酸中毒和钙超载，使心肌能量供应增加33%。Fragasso G等研究表明，伴或不伴缺血的CHF患者随访13月，常规治疗加应用曲美他嗪较仅常规治疗者左室射血分数改善明显。一项旨在评价联合曲美他嗪优化慢性心力衰竭治疗(CHF)的作用的荟萃分析（入选16项随机对照研究，共884例慢性心力衰竭患者）表明：CHF 患者联合曲美他嗪治疗能够改善临床症状及左室结构和功能，还可降低心源性住院率，提示曲美他嗪可作为CHF 的治疗药物。
那么，什么时机使用曲美他嗪更佳呢？或者说更能充分发挥它的作用呢？还是回到前面说的，因为研究证据的原因，尽管指南的推荐已经上升到IIA，但使用时机依然比较滞后。然而，从病理生理的角度来看，比如高血压、冠心病，当心肌细胞出现肥厚、扩大时，心肌细胞的产能就已经开始下降，会进一步加速心肌细胞的肥厚、凋亡、牵拉，反过来就和能量代谢形成恶性循环。所以说早期优化心肌能量代谢，能从根本上阻止或延缓心肌细胞的牵拉、扩张、肥厚、凋亡，是一个非常好的治疗方式。在2017的一篇综述中提到，未来心肌能量代谢一定是治疗心力衰竭的一个方向，也许更好的能量代谢会让心衰患者有更好的生活质量，减少再住院率，延长寿命。
针对心肌能量代谢已经研究了很多年，虽然是一个老话题，但是很多研究还在起步阶段，希望有更多的研究证据，让我们对心肌能量代谢有更深入的认识，有更好的药物。就目前而言，我国市场有曲美他嗪、左卡尼丁、辅酶Q10、雷诺嗪等都会用于能量代谢的治疗。而曲美他嗪从机制上来说，是一种非常合理的治疗，如果能够有更多的研究、更恰当的剂型，也许对心衰患者来说可能会带来质的转变，如果早期应用的话，能够延缓心肌细胞的重构，尽量延缓发展到有心衰症状的甚至终末期阶段。
目前CHF的治疗已有不少进展,治疗的目的不仅是改善临床症状,改善心功能,而且是延长CHF生存率,减少死亡率及因心血管事件的住院率。能量饥饿假说指出，能量缺乏是导致心肌重构的根本原因，因此能量代谢问题的解决可进一步阻止心肌重构，故能量代谢治疗在CHF治疗中表现出巨大潜力。目前CHF的能量代谢疗法部分已取得较好的临床效果 但目前仍处于初始研究阶段，尚需进一步深入研究与探索。
关于心肌能量代谢的路其实还很长，相信能量代谢在心衰患者的治疗中会有更大的作为，展现出更有希望的未来。这可能是未来治疗心力衰竭的一个大方向。
吴镜教授
成都市第三人民医院
成都市心血管病研究所门诊部主任，成都市心血管病研究所心内科二病区主任。中国高血压联盟理事，中国心衰中心工作认证委员会委员，中国医药教育协会委员会常委，四川医师协会高血压专委会副主任委员，四川中医药协会心力衰竭委员会副主任委员，中国医促会高血压专委会委员，中国心脏联盟心血管疾病预防与康复学会委员，北京杰凯心血管健康基金会理事，成都市心血管病专委会委员，四川省中西医结合学会心血管病分会常委，2013年荣获榜样中国四川十佳优秀内科医师称号，擅长高血压、冠心病、心律失常、心力衰竭等疾病的药物治疗及患者的临床管理。
