慢性心衰治疗观念的演变

自上世纪50-60年代开始应用地高辛和利尿剂治疗心衰，心衰的症状有所改善，此后的半个世纪心衰的治疗理念经历了三次重大改变。

Part

1

 

血液动力学阶段（上世纪70-90年代）
基本思想：心衰是心肌收缩力减弱，心脏前后负荷压力、容量及阻力增加的结果
治疗目的：是改善血液动力学
治疗药物：药物为正性肌力药物、血管扩张剂、利尿剂

Part

2

 

神经体液阶段（20世纪90年代-2010年）

基本思想：RAAS和交感神经系统的过度激活导致心肌重构，是心衰发生和发展的主因
治疗目的：抑制过度激活的神经内分泌系统
治疗药物：阻断RAAS的ACEI、ARB和醛固酮拮抗剂和阻断交感神经的β受体阻滞剂

Part

3

 

整体调节和多靶点作用阶段（现在）
基本思想：认识到单纯应用神经內分泌阻滞剂存在局限性
治疗目的：是神经内分泌和多靶点整体调节
治疗药物：包括降低心率（伊伐布雷定）、神经内分泌调节剂（LCZ696)、多靶点作用药（如中药菧苈强心胶囊)

 

 

01

血液动力学阶段
症状改善，死亡未减少

正性肌力药物

PROMISE研究：磷酸二酯酶抑制剂(米力农)口服制剂显著增加心衰患者死亡率

1991年发表于《NEJM》的PROMISE研究评估了米力农对慢性心衰患者长期预后的影响，1088例NYHA心功能III~IV级慢性心衰患者随机接受了米力农或安慰剂治疗，随访6个月。结果显示，米力农组患者血流动力学参数改善，但死亡率较安慰剂组增高28%。

 

PRIMEⅡ试验：β受体激动剂ibopamine（异布帕胺）较安慰剂增加心衰患者的死亡率

 

 

 

這是一项前瞻性随机多中心对照的安慰剂研究，纳入2200例心功能III- IV心衰患者，异布帕胺 100mg tid8口服，时间不少于6个月。结果显示：β受体激动剂ibopamine（异布帕胺）组较安慰剂组死亡率增高。

 

DIG试验证实，地高辛是唯一的不增加心衰死亡率的正性变力性药

 

血管扩张剂

PRAISEⅠ、Ⅱ试验证实，非二氢吡啶类长效鈣拮抗剂氨氯地平未能改善心衰患者预后，而且可激活RAAS和交感神经系统，有可能促进心肌重构和心衰发展，不能使心衰患者获益。

 

利尿剂

既往研究显示：

利尿剂治疗可以改善心衰症状，无改善预后的证据，甚至可增加患者死亡风险。利尿剂在急性失代偿治疗、中度和重度心衰的长期治疗中不可或缺 ，还用于对症疗法 。但无已证实的预后获益证据。治疗过程中，应使用可以达到的最低剂量来维持稳定性患者的正常血容量(干重)。

02

神经体液阶段 
预后改善，病死率仍高

 

基础研究证实，RAAS和交感激活在心衰发展中起重要作用

心力衰竭发生发展的机制：在初始的心肌损伤以后，交感神经系统和RAAS系统兴奋性增高，多种内源性的神经内分泌和细胞因子被激活，例如去甲肾上腺素（NE）、血管紧张素ll（Ang ll ）、醛固酮、加压素、内皮素、肿瘤坏死因子（TNF）等在心衰患者均有循环水平或组织水平的升高；神经内分泌和细胞因子系统的激活能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用，但其长期、慢性激活则会促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化，后者又进一步激活神经内分泌和细胞因子等，形成恶性循环。

 

因此，治疗心衰的关键就是阻断神经内分泌的过度激活，阻断心肌重构。

 

ACEI

 

临床研究一致证实，ACEI可降低心衰死亡和住院风险

 

2014中国心衰指南对ACEI的推荐：ACEI 是被证实能降低心衰患者病死率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的基石和首选药物 。

适应症： 所有LVEF下降的心衰患者必须且终身使用，除非有禁忌证或不能耐受 (I类，A级)

 

β受体阻滞剂

众多临床研究一致证实：β受体阻滞剂可降低心衰死亡和住院风险

 

β受体阻滞剂适应症：所有慢性收缩性心衰，病情相对稳定，LVEF≤40%者，均必须终生使用，除非有禁忌证或不能耐受 (I类，A级)

• NHYAⅠ-Ⅲ，需终身使用，除非禁忌或不耐受

• NHYAⅣa，病情稳定后使用

• 阶段B、C、D，常規应用

• 阶段A，酌情应用

 

醛固酮拮抗剂

 

醛固酮拮抗剂螺内酯，降低心衰患者的全因死亡率30%

 

一项纳入1663例患者、15个国家、195个中心的研究，入选标准为NYHAIII或 IV级，EF≤35%患者，随机双盲分成安慰剂组(841例)和螺内酯组(822例)，主要终点是全因死亡率，中位随访时间1年

 

EMPHASIS-HF研究：醛固酮受体拮抗剂使NYHA Ⅱ级且LVEF≤35％的心衰患者显著获益

 

EMPHASIS-HF为一项随机、双盲临床研究，共纳入2737例NYHA Ⅱ级且LVEF≤35％的心衰患者，随机接受依普利酮或安慰剂治疗，平均随访21个月 。主要终点为心血管死亡和心衰住院的复合事件

 

近30年心衰死亡率降低50-80%

现有慢性心衰治疗仍有局限
2011英国国家心血管预后研究所 (NICOR)心衰审计报告 :心力衰竭出院后1年全因死亡率高达33% ，经应用RAAS阻滞剂+β受体阻滞剂治疗后，1年全因死亡章率仍超过20%。心衰患者预后很差，慢性心衰患者5年病死率在50%以上

 

03

整体调节、多靶点作用阶段 
治疗更优化，预后进一步改善。

近几年心衰药物研究值得重视的新进展

• 伊伐布雷定-单纯降低心率药

2010年SHIFT研究证实有效

2012年欧洲指南，2014年中中国国指南推荐应用

2015年在中国和美国上市

• LCZ696-神经内分泌调节药

2013年PARADIGM-HF研究证实有效

2015在美国、欧洲、南美等20多国上市，在中国提出上市申请

• 中药茋苈强心胶囊-整体和多靶点调节药

        2013年的临床研究发表，评为JACC年度优秀论文

        2014中国心衰指南提及其应用

 

伊伐布雷定-单纯降低心率药

静息心率加快引发/加重心衰的潜在病理生理机制

单纯性减慢心率可以提高心衰生活质量、延缓左室重构、减少心血管事件风险、提高心力衰竭生存期。

 

伊伐布雷定的作用机制

单纯减慢窦性心律：

主要复合终点(心源死亡/住院)↓18%

SHIEF研究证实：伊伐布雷定显著改善心率≥75min患者的所有终点

中国心衰诊治指南2014治疗药物增加伊伐布雷定

伊伐布雷定联合β受体阻滞剂可优化心衰治疗

LCZ696-神经内分泌调节药

 

脑啡肽酶(NEP)及其抑制剂的研究 

利钠肽系统：

 

NEPI 单药治疗未能在慢性心衰患者中体现出疗效。NEP 负责降解多种物质, 这些物质可能会影响NEPI的疗效。NEP有多种底物，且它们发挥相反的生物学作用。Ang II水平升高抵消了NP系统作用被强化的有益作用。这些可能是NEP抑制剂单药治疗无效的原因。

 

OVERTURE研究：NEP-ACEI抑制剂显示出疗效趋势，但有严重的安全性问题。

 

LCZ696 ——一个新型血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂

 

PARADIGM-HF研究：以心血管死亡或因心衰住院为主要终点

 

研究结果：

• LCZ696组不良事件较少较轻;

• LCZ696成倍增加了RAAS抑制剂,对心衰患者心血管死亡的疗效

 

中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究

治疗组NT-proBNP下降超过30%的患者比例显著增多

明尼苏达生活质量量表评分变化趋势

 

两组左室射血分数治疗前后变化

 

两组6min步行距离试验治疗前后变化

 

两组左室舒张末期内径治疗前后变化

 

 

两组复合终点事件发生率

 

未来心衰治疗可能推荐的药物

改善预后药物

• β受体阻滞剂

• LCZ696

• 醛固酮拮抗剂

• 伊伐布雷定

• 中药如茋苈强心胶囊

改善症状药物

• 利尿剂

• 地高辛

其他有效药物

• ACEI/ARB

• 肼屈嗪＋硝酸异山梨酯

   

 

未来慢性收缩性心衰的基本方案：“金三角”

结语

 

新理念正在成形，新的研究正在进行，新的机会正在前头，美好前景值得期待

 

 

专家简介

黄峻,男,主任医师,教授,博导,享受国务院特殊津贴,中华医学会心血管病分会心力衰竭专业组名誉组长,美国心脏学院和欧洲心脏学会专家会员(FACC,FESC),中华医学会心血管病分会专家委员,中国高血压联盟副主席。擅长高血压、冠心病、心律失常及各类疑难危重心脏疾病的诊治,是国内心力衰竭、高血压专业学术带头人。