在2017中国国际心力衰竭大会(CIHFC)暨中国医师协会心力衰竭专业委员会年会上，来自西安交通大学医学院第一附属医院马爱群教授为我们带来了“精准医疗在心力衰竭防治中的应用前景”的精彩报告。
一、目前心力衰竭治疗存在的问题
一、目前心力衰竭治疗现状
心力衰竭是一种复杂的临床综合征，具有不同的危险因素和病因，不同的病理生理机制，存在非常大的异质性，其治疗亦应该个体化、具有针对性。异质性包括：
分类诊断不精准：仅根据LVEF 值将心衰分为HFpEF 、HFmEF、HFrEF，缺乏病因诊断。
治疗措施不精准：几乎所有患者仅仅使用同一指南方案，缺乏个体
化特点特点
发病机制认识不精准：几乎所有患者都归结为目前的几个病理生理学机制，
不同患者有不同的发病病因和遗传背景，病理生理学机制亦不同。
药物代谢认识不精准：患者不同的遗传背景存在不同的药物代谢特点
二、目前心力衰竭治疗结果及其原因
以死亡率为指标，所有治疗方法，包括药物和非药物治疗，仅仅减少心力衰竭死亡率35%-40%，残存风险高达60-65%，那么，什么原因造成疗效差异？除治疗措施应用是否规范外，导致残存风险高有下述原因：
◆1、患者心力衰竭的病因不同
◆2、患者心力衰竭的发展阶段不同
◆3、存在引起心力衰竭遗发病的传缺陷或者易患的遗传背景
◆4、存在心力衰竭治疗靶点的遗传缺陷，治疗效应减弱
◆5、存在心力衰竭治疗药物代谢遗传缺陷，药物效应减弱
三、造成个体治疗差异的原因
四、心力衰竭高残余风险解决方案
精准医疗为目前心力衰竭治疗提供了解决方案。精准医疗是在现有医疗理论、医疗措施的基础上，将遗传背景作为疾病分类、发病机制、治疗措施选择的关键因素，贯穿医疗过程全程。显著特点是个体化和针对性。
◆1、基于病因和遗传背景与临床相结合的疾病分类和精准诊
◆2、基于病因和遗传背景的疾病治疗靶点精准选择
◆3、基于遗传背景的药物代谢特点指导下的药物精准选择
◆4、基于遗传背景的危险因素的精准预防
五、精准医学研究方法及其研究对象、目标
本质上是通过基因组、蛋白质组学和大数据等医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行遗传背景、生物标志物的分析与鉴定，并确定其与疾病发生、发展、预后以及治疗效果的关系，从而精确寻找到疾病发生原因、发病机制、治疗靶点和药物治疗反应，并对当前认为的同一种疾病在不同的遗传背景下，进行精确分类和亚分类，最终实现对于疾病进行个性化精确预测、预防、诊断和治疗的目的，从而提高疾病防治的效益，减少医疗负担，提高人们健康水平。
二、心力衰竭发病机制
一、心力衰竭获得性病因
[1]
【始初损伤因素】
1、原发性心肌损害
（1）缺血性心肌损害：冠状动脉硬化性心肌病
（2）心肌炎和心肌病：病毒性心肌炎和原发性扩张性心肌病
（3）心肌代谢障碍性疾病；糖尿病性心肌病
2、心脏负荷异常
（1）压力负荷过重：高血压、主动脉狭窄、肺动脉高压
（2）容量负荷过重：主动脉关闭不全、房间隔缺损、甲状腺功能亢进等
（3）前负荷不足：限制性心肌病，由于心房扩大，从而心排血量减少，体循环或肺循环淤血。
【继发损伤因素】
1、神经内分泌过渡激活
2、炎症反应
二、心力衰竭的先天性致病基因
三、目前发现与心力衰竭发病相关的遗传缺陷
◆钙平衡失调
◆传动力缺陷
◆神经激素对象异常
◆细胞因子失调
◆胚胎基因的诱导程序
◆DNA转录调控.
◆细胞凋亡
四、心力衰竭时相关分子标志物改变
[2]
五、目前心力衰竭治疗靶点----均为按照病理生理学机制确定
[3]
六、心力衰竭的治疗靶点评述及其展望
[4]
◆治疗靶点分为病因、病理生理学、对症三个层次，理想的治疗靶点应该是病因层次。
◆目前心力衰竭治疗靶点存在两大误区：
1、都是病理生理学层次
2、缺乏以病因为基础的治疗靶点
◆精准医学通过遗传背景、基因表达、生物标志物确定与疾病临床过程结合的研究，有望发现以病因为基础的治疗靶点。
七、精准预测举例
[5]
---利用心力衰竭相关生物标志物进行死亡风险预测
The Barcelona Bio-Heart Failure Calculator
综合了临床变量、治疗方式和生物标志物(NT-proBNP, ST2, an hs-TnT)，对患者1-3年的死亡风险进行预测
三、与心力衰竭相关相关基因
一、常见与心力衰竭相关的遗传缺陷疾病病
1、心血管疾病
（1）心衰并发心律失常：以房颤最为常见
（2）心衰合并心脏瓣膜疾病：先天性主动脉狭窄
（3）高血压；假性醛固酮增多症（Liddle’s综合征）、家族性族性醛固酮增多症等
（4）糖尿病：青少年发病的成人型糖尿病、新生儿糖尿病
（5）先天性心脏病：法洛四联症、房室间隔缺损、心房间隔缺损等
（6）右心衰：肺动脉高压、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病
2、非心血管疾病
（1）肾功能不全：1型心肾综合征
（2）甲状腺疾病：甲状腺功能亢进
（3）其他疾病：癌症
心力衰竭是许多心血管疾病的最终归宿及主要的死亡原因。
二、扩张型心肌病（DCM）
病因：家族性遗传因素(20%-50%)、病毒感染、免疫反应
发病率：年诊断率约为8/10万，患病率约为37/10万；
遗传方式：常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传，X连锁遗传。
临床特征：左或右心室或双侧心室扩大，心室收缩功能减退，伴或不伴充血性
心力衰竭，室性或房性心律失常多见，可发生栓塞和猝死等并发症;
起病缓慢，任何年龄均可发病，以30-50岁多见。
致病基因： 目前已经发现60多个基因与DCM发病相关
主要致病基因：TTN (10%-20%), LMNA(6%), MYH7 (4.2%), SCN5A (2%-4%)
LMNA和SCN5A基因突变导致DCM的患者还表现出进展性房室阻滞
指南
三、肥厚型心肌病（HCM）
病因：肌节收缩蛋白基因突变是主要的致病因素，儿茶酚胺代谢异常、高血压、 高强度运动均可是促进因子
发病率：世界范围人群中的发病率约为1/500，我国患病率约为180/10万。
遗传方式：常染色体显性遗传为主。
主要特征：
——心肌非对称性肥厚、心室腔变小;
——本病常为青年猝死的原因;
——年死亡率高达1%-6%，男性多于女性起病。
致病基因： 目前已经发现50多个基因与HCM发病相关
主要致病基因：MYH7 (40%), MYBPC3(40%), TNNT2 (2%)
四、心力衰竭相关易感基因
[6]
1、ACE基因多态性与心衰发生发展尚需更多的资料证明
[7]
◆血管紧张素转换酶编码基因
◆ACE基因位于内含子的插入/缺失多态性（I/D，287bp）
◆诸多研究发现D基因型个体血清、心肌的血管紧张素转换酶水平显著升高，且D基因型与冠心病、心肌梗死或心衰的风险增高有关.
◆然而，最新一个包含17个疾病-对照研究、共计5576例样本(2453患者,3153对照样本）的meta 分析表明，ACE I/D基因多态性与心衰的发病风险无相关性
2、ADRB1/2基因多态性与心衰
[8]
◆β1肾上腺素受体编码基因, 最常见的多态性等位基因： Arg389Gly和Ser49Gly
◆一项包含14个病例-对照研究，共计2979患者和3336对照的meta 分析发现ADRB1基因多态性与HF风险无相关性，然而分层研究发现，在东亚人群中， Gly389等位基因增加了HF发生风险，而在白种人中，其降低了HF发生风险。
◆ADRB2基因多态性与心衰风险的相关性目前存在很大的争议。
3、TNFA基因多态性与肥厚性心肌病
[9]
◆肿瘤坏死因子TNF-α编码基因
◆TNF-a可导致内皮功能障碍，肌肉收缩力的降低和心肌肥厚
◆一项包含8个研究共1487 DCM 患者和1734正常对照的meta 分析发现，
TNFA-308 GA/AA 基因型在DCM患者中更加常见（OR=1.42， P=0.02)
4、ET-1/ETA基因多态性与心衰
ET-1：内皮素-1编码基因，ETA:内皮素A受体编码基因
有研究发现 ETA +1363C/T TT基因型或 ET-1 Lys198Asn Asn纯合子发生心衰的风险是其他基因型个体的3倍
5、基因-基因相互作用：
叠加效应
[11]
四、抗心衰药物基因组学与精准用药
一、药物基因组学是精准医学的核心组成部分之一
二、药物代谢动力学/药物效应动力学（PK/PD）相关基因
[12]
三、抗心衰药物基因组学研究进展
[13]
1、CYP2D6基因多态性与β阻滞剂
[14]
◆细胞色素P450 2D6是一种重要的药物代谢酶，参与代谢约20%的处方药，也负责绝大多数的β阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔、普洛萘尔和卡维地洛等代谢。
◆携带一个或两个CYP2D6功能降低或缺陷型等位基因（CYP2D6*5，*10，*41等）的中间代谢者(IM)或弱代谢者（PM），药物的血药浓度都显著高于其他个体；有研究表明CYP2D6弱代谢者服用美托洛尔后，心率和舒张压及平均动脉压的降低程度显著大于非PM患者。此外，也有研究表明PM患者在治疗期间发生不良反应的风险是非PM患者的5倍。
[15]
2、ADRB1基因多态性与β阻滞剂
[16]
◆ADRB1：肾上腺素受体β1亚型
◆Arg389Gly (c.1165G>C)是ADRB1基因上常见的突变等位基因
◆携带ADRB1Arg389Arg基因型的心力衰竭患者进行β阻滞剂治疗后，左心室射血分数（LVEF）显著改善（P＜0.001），心肌收缩的程度增加更为显著；
◆有研究表明对于携带Gly389等位基因的心力衰竭患者需增大服用剂量
3、ADD1基因多态性与利尿药
（呋塞米、托拉塞米、布美他尼、螺内酯）
◆ADD1为钠离子转运调控基因，是高血压的易感基因。
◆ADD1 rs4961（c.1378G>T，p.Gly460Trp）位点发生突变会增强肾小管对钠的重吸收导致高血压，即发生基因突变的高血压患者对于机体钠平衡的改变更为敏感
◆含有至少1个Trp460突变的患者使用利尿剂的短期效应是血压下降幅度更大，而远期效应表现为相对其他降压药物更明显地降低心肌梗死和中风的发生率。
[17]
4、噻嗪类利尿剂与NEDD4L
[18]
5、ACE基因多态性与血管紧张素转换酶抑制剂
[19]
◆ACEI常见不良反应：持续性干咳，发生率15%左右
◆携带D突变基因的患者较携带I患者血压（包括舒张压和收缩压）下降程度较大。
◆ACE基因多态性与ACE抑制剂类药物最常见的不良反应——持续性干咳显著相关。最新的荟萃分析表明：
携带 I 基因型的患者发生持续性干咳的风险增大，尤其是对于大于60岁的患者（HR=2.95)。
6、CYP2C9基因多态性与血管紧张素II受体拮抗剂
7、ABCB1基因多态性与地高辛
[20]
◆ABCB1的表达产物是P-gp转运蛋白，地高辛是P-gp蛋白公认的特异性底物
◆]ABCB1基因c.T3435C突变通过影响地高辛的代谢速率和血药浓度进而影响药物疗效。
◆TT基因型体内地高辛血药浓度显著增高（P = 0.006），从而较易发生不良反应。
五、改善能量代谢同时改善心力衰竭
1）、改善糖脂代谢转运受体表达
2）、改善β-氧化与三羧酸循环
3）、改善线粒体膜电位和氧化呼吸链功能
4）、提高心肌组织腺苷酸池及能荷值
Results--- Analysis Reports
Results--- Proteins identified by MALDI-TOF
Results--- Function Category
Results--- Western blotting
◆本实验从蛋白质组学的分子水平的解释了芪苈强心在心衰能量代谢中的作用。
◆在鉴定的蛋白质中，约有一半与能量代谢相关。β-氧化与三羧酸循环是心肌能量的重要供应环节，其中两个蛋白长链乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶A的表达在心衰组显著降低，表明在心力衰竭时脂肪酸β的氧化和三羧酸循环过程减弱。
◆芪苈强心干预后，两种蛋白的表达增加，说明能量供给得到了补偿。
Results---ratio of heart weight to body weight and plasma BNP levels
Results---Echo
总结
总之,芪苈强心胶囊由上述各种主药和其他药物共同组方，通过改善血流动力学，延缓心室重构过程，改善能量代谢模式，增加能量供给等多种途径共同作用来改善心功能，且有明显的剂量相关性。改善心肌的能量学将提供一个新的心衰治疗策略。
芪苈强心胶囊临床试验
随机、双盲、安慰剂平行对照评价芪苈强心胶囊治疗慢性心衰有效性与安全性的多中心临床试验
（QL-BACD）
高润霖院士、张伯礼院士、黄峻教授、马爱群教授、吴宗贵教授、韩雅玲教授
研究终点
以血清NT-proBNP作为替代终点
研究方法
随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的多中心临床研究。
结果1：明显降低心衰患者血浆NT-ProBNP水平
结果2：6min步行距离提高
结果3：症状明显改善
结果4：提高射血分数
六、精准医疗推广的可行性
全面先进的基因检测技术平台
成果转化及资质认可
心脑血管精准用药基因检测项目
遗传性心律失常基因检测项目
[1]Figure 1 Processes leading to various stages of heart failure （Choong-Chin Liew et al., 2017）
[2]Nasrien E. Ibrahim et al., 2017
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专家简介
医学博士，教授，博士生导师。国务院特殊津贴专家，教育部骨干教师，陕西省“35”人才，陕西省卫生厅“215”人才，原西安医科大学首批跨世纪学术带头人，中国民主同盟中央委员会委员，中国老年保健医学研究会心脑血管病专业委员会副主任委员、中国医院协会中西医结合医师分会心血管病专业委员会副主任委员、中华中医药学会络病分会副主任委员，中华医学会心血管病学分第七届委员会常务委员、心力衰竭专业组副组长、陕西省医学会第十一届理事会常务理事、陕西省医学会身心医学分会第二届委员会副主任委员、中国医师协会心血管内科医师分会第一届委员会常务委员、中国医师协会循证医学专业第一届委员会委员、中国医师协会高血压专家委员会委员、中国医院协会第一届理事会常务理事、中国医学科学院中国协和医科大学第五届学术委员会委员、陕西省医学会心血管内科分会第六届委员会主任委员、陕西省药学会临床药理专业委员会副主任委员。 《中国分子医学杂志》副主编，《中华心血管病杂志》特邀编委，《心血管疾病临床质量控制》主编，《国外医学心血管病学分册杂志》编委，《中华实用医药杂志》常务编委，《中华现代医院管理杂志》常务编委，《中华中西医杂志》常务编委，《西安交通大学学报》(医学版)编委，《西北医学教育》编委，《武警医学》编委，《中国卫生质量管理》杂志编委。
