在2017中国国际心力衰竭大会(CIHFC)暨中国医师协会心力衰竭专业委员会年会上，来自首都医科大学附属北京友谊医院的沈潞华教授为我们带来了“心衰伴肾功能不全时ACEI的临床应用”的精彩报告。
肾功能不全在心力衰竭患者中常见
[1]
CKD-EPI：慢性肾脏病-流行病学协作组方程； MDRD：肾脏疾病饮食改良方程
数据源自25项前瞻性研究，共纳入20754例心衰患者[其中15962例为射血分数降低的心衰患者(HF-REF)，4792例为射血分数保留的心衰患者(HF-PEF)]，平均年龄68岁，分别采用MDRD方程和CKD-EPI方程计算，eGFR＜60mL/min的比例为51%和55%
在心力衰竭患者中eGFR≥90mL/min比例不到20%
CKD-EPI：慢性肾脏病-流行病学协作组方程； MDRD：肾脏疾病饮食改良方程
数据源自25项前瞻性研究，共纳入20754例心衰患者[其中15962例为射血分数降低的心衰患者(HF-REF)，4792例为射血分数保留的心衰患者(HF-PEF)]，平均年龄68岁，分别采用MDRD方程和CKD-EPI方程计算，eGFR≥90mL/min的比例约为10%
心衰患者伴发CKD的比例也很高
美国1301位心衰患者患有CKD的比例达26%
2005年，中国五省市调查显示，CKD患者充血性心衰发生率为27.7%
中国CKD患者心血管疾病比例
2002年- 2003年，中国5个省市、自治区7家三甲医院收治的1239例慢性肾病患者进行的流行病学调查
2011年，中国瑞金医院一项研究显示，随着CKD1期进展到5期，合并心衰的比例逐渐升高
[3]
一项横断面研究，纳入2004年1月至2006年1月期间，瑞金医院的602例CKD住院患者，通过回顾患者病史和实验室检查结果等，调查不同分期CKD患者伴发心血管疾病的比例
2015年，德国GCKD研究证实，慢性肾病患者GFR越低，心衰患病率越高
[4]
GCKD(德国慢性肾脏疾病研究)是一项大型观察性前瞻性研究，纳入5015例年龄在18-74岁、 eGFR＜60ml/min/1.73m2或eGFR≥60ml/min/1.73m2伴显性蛋白尿(＞500mg/d)的患者，评估心衰患病率
心衰合并CKD较无CKD患者死亡率增高
[5]
1999-2009，美国路易斯安那和佛罗里达州的两家医院，一项纳入1301位心衰患者的前瞻性研究，目的是比较门诊心衰患者根据种族、民族、性别CKD5个阶段的流行病学特征，另外比较CKD对死亡率的影响
心衰合并CKD，相互加剧，恶性循环
[6]
慢性心衰和CKD的生理病理相互作用及循证治疗方案
[7]
RAAS贯穿心血管事件链全程
[8]
心衰是神经内分泌失衡的一种状态
◆利钠肽系统和RAS系统是心衰的反调节机制
◆由于心衰加剧，SNS和RAS激活成为主导
[9]
RAS激活产生炎症反应、肾纤维化，导致肾损伤
[10]
[11]
(+)：促进；(－)：抑制；NEP：中性内肽酶；PEP：脯氨酰内肽酶；ACE：血管紧张素转换酶；Ang：血管紧张素；BK：缓激肽；RAS：肾素-血管紧张素系统；KKS：激肽释放酶激肽系统
[11]
心衰合并CKD的治疗需求
[12]
无论心衰还是CKDACEI都是指南推荐的基石药物
RAS激活产生炎症反应、肾纤维化，导致肾损伤
[13]
此外，2014年，JACC杂志发表综述，汇总慢性收缩性心力衰竭伴肾功能不全治疗的现有证据
[14]
基于强证据，推荐ACEI用于所有EF≤40%的心衰合并CKD3期患者
早期肾损害(WRF)的心衰患者ACEI治疗的获益显著
[15]
纳入SOLVD研究的6377例左室功能不全患者，随机分为依那普利2.5-20mg/d组和安慰剂组，平均随访41.4个月，主要终点为死亡率
*早期WRF定义为14天时eGFR下降≥20%
心衰合并WRF患者，RAAS抑制剂降低全因死亡率更显著
[16]
一项荟萃分析，LVSD患者中RAAS抑制剂治疗对于肾功能损害(WRF)的情况的影响。包括SOLVD, SAVE, RALES,Val-HeFT 和EPHESUS五项研究，共纳入20,573例患者
荟萃分析显示，校正血压和尿蛋白排泄量后，ACEI仍可显著降低肾病进展风险达33%
[17]
一项荟萃分析，纳入1977-1999年MEDLINE数据库的11项随机对照英文研究，比较伴或不伴ACEI的降压方案在以非糖尿病肾病为主的1860例患者中的疗效。平均随访2.2年。主要终点为肾病进展
一项患者水平的荟萃分析，纳入1977-1999年MEDLINE数据库的11项随机对照英文研究，比较伴或不伴ACEI的降压方案在以非糖尿病肾病为主的1860例患者中的疗效。平均随访2.2年。主要终点为肾病进展，基于22610人次随访，多变量回归分析评估收缩压、舒张压、尿蛋白与肾病进展的关系
荟萃分析显示，ACEI/ARB显著改善CKD/蛋白尿患者的心血管预后
[18]
一项荟萃分析，纳入1975-2006年Ovid、MEDLINE和EMBASE数据库的25项随机对照研究，评估ACEI/ARB对45758例CKD/蛋白尿患者的心血管预后的影响。平均随访56.2个月。研究终点为心血管预后、心梗、卒中、心衰、心血管死亡和全因死亡
独立于降压疗效和蛋白尿水平，ACEI改善CKD患者eGFR，并提高肾存活率
[19]
一项回顾性研究，纳入248例非糖尿病CKD4期，且已接受ACEI, CCB或ARB中任意一种或多种药物治疗的患者，随访42个月。观察GFR (eGFR)和蛋白尿(UP)在试验开始和结束时的水平，主要终点为CKD5期
ACEI肾保护循证证据丰富
[20]
AIPRI研究显示，贝那普利可延缓轻中度肾功能不全患者终点事件风险达53%
AIPRI研究是一项为期3年的前瞻性、随机、双盲研究，纳入欧洲583例由多种病因所致的肾功能不全患者（肌酐1.5-4.0mg/dl, 24小时肌酐清除率30-60ml/min），接受贝那普利10mg/d或安慰剂治疗，随访3年。主要终点：血肌酐倍增或需要透析的患者
ESBARI研究显示，贝那普利显著降低晚期肾功能不全患者的蛋白尿水平达52%
[21]
◆ESBARI研究是一项为期3.4年的随机、双盲研究,纳入422例：141例（组1）低血肌酐组(1.5-3.0mg/dL) ，281例（组2）高肌酐组(3.1-5.0mg/dL)，筛选前至少6周未用过ACEI或ARB、血肌酐为1.5-5.0mg/dL且存在持续性蛋白尿的中国晚期肾功能不全的非糖尿病患者；复合临床终点：血肌酐浓度倍增、终末期肾病、死亡
◆†停用贝那普利，必要时加用其他降压药(除外ACEI和ARB)控制血压
纳入32项研究的荟萃分析显示ACEI降低心衰患者因心衰住院或死亡风险35%
纳入32项随机、安慰剂对照研究，其中30项研究评估了因心衰住院率，包括ACEI组3810例和安慰剂组3178例
纳入32项研究的荟萃分析显示ACEI降低心衰患者总死亡风险23%
纳入32项随机、安慰剂对照研究，其中25项研究使用地高辛和/或利尿剂常规治疗；4项研究仅使用利尿剂常规治疗；1项研究仅使用地高辛常规治疗，2项研究不使用常规治疗
SOLVD研究显示，ACEI降低心衰伴CKD患者死亡率和住院率
[23]
纳入2569例门诊慢性心衰患者，左室射血分数≤35%和血清肌酐水平≤2.5毫克/分升。患者随机分配接受安慰剂(n=1284)或依那普利(n=1285)。根据2502例血清肌酐基线数据，其中有1036例CKD患者(肾小球过滤速度<60ml/min/1.73m2)
SOLVD研究随访12年结果：ACEI显著延长8.6个月的寿命
[24]
纳入SOLVD预防和治疗研究的6797例无症状左室收缩功能异常患者，中位持续时间为3.2年，随机分配时未接受心衰治疗的患者进入预防试验(依那普利组，n=2111；安慰剂组，n=2117)，反之，接受治疗的患者则进入治疗试验(依那普利组，n=1285；安慰剂组，n=1284)。本研究研究使用广义Wilcoxon检验对依那普利和安慰剂的Kaplan-Meier生存曲线和时间-事件曲线进行比较，将中位生存时间定义为预期寿命，随访时间延长至12年。旨在评价依那普利对长期生存和预期寿命的作用
一项纳入248例非糖尿病CKD4期患者的回顾性研究显示：ACEI治疗是CKD患者一个独立的预后因素
[25]
一项回顾性研究，纳入248例非糖尿病CKD4期，且已接受ACEI, CCB或ARB中任意一种或多种药物治疗的患者，随访42个月。观察GFR (eGFR)和蛋白尿(UP)在试验开始和结束时的水平，主要终点为CKD5期
EVIDENCE CHINA DN荟萃分析显示，贝那普利可显著降低糖尿病慢性肾脏疾病患者的白蛋白尿和蛋白尿水平
[26]
贝那普利降低我国糖尿病慢性肾脏疾病患者蛋白尿作用的荟萃分析，纳入22项研究，共1856例患者，白蛋白尿和蛋白尿为主要疗效指标，研究终点为主要疗效指标较基线的变化值；其中15项研究评价了贝那普利单药对CKD患者蛋白尿的疗效，剂量5-20mg/d
基于强证据，推荐ACEI用于所有EF≤40%的心衰患者和CKD3期患者
基于中等证据，推荐ARB用于EF≤40%且不能耐受ACEI的心衰患者和CKD3期患者
推荐β受体阻滞剂用于所有EF≤40%的心衰患者和CKD3期患者
推荐MRA用于所有EF≤35%且尽管使用ACEI和β受体阻滞剂但仍有症状的心衰患者和CKD3期患者
[27]
2016 ESC心衰指南推荐ACEI、 β受体阻滞剂、 MRA是症状性(NYHA II-IV级)HFrEF患者的一线药物
MRA：醛固酮受体拮抗剂
2016 ESC心衰指南推荐，RAAS抑制剂用于心衰患者，如果GFR出现小幅下降，也不应停药
经典再现，历久弥新，2016 ESC心衰指南推荐ACEI用于特定患者预防心衰
[28]
2014中国心衰指南推荐ACEI应逐渐递增，直至达到目标剂量
[29]
数据库研究：靶剂量ACEI显著降低心衰患者死亡风险
[30]
一项数据库调查研究，在1995年1月至1998年1月期间，从25个奥地利医学中心纳入237例心衰患者，其中47%为高剂量组(卡托普利≥75mg/d、依拉普利≥20mg/d、赖诺普利≥5mg/d或雷米普利≥5mg/d)，53%为低剂量组，高剂量组随访328天，低剂量组随访288天，主要终点：全因死亡
ATLAS：高剂量ACEI显著降低总死亡和住院联合终点风险12%
[31]
一项赖诺普利治疗和生存率评价的大型随机双盲研究，纳入3164例伴有心血管高危因素的心衰患者(NYHA Ⅱ-Ⅳ级，射血分数≤30%)，在心衰基础治疗上，随机接受赖诺普利高剂量(32.5-35mg/d，n=1568)或低剂量(2.5-5mg/d,n=1596)治疗，平均随访45.7个月，主要终点：全因死亡，次要终点：心血管死亡、心血管入院，全因死亡联合心血管入院及心血管死亡联合心血管入院
ROAD 研究显示，贝那普利中位剂量20mg/d较10mg/d更有效降低中重度肾功能不全患者蛋白尿水平
ROAD研究是一项前瞻性、随机、开放标签、盲法终点研究，纳入360例伴有明显蛋白尿(>1.0g/24h)和慢性肾功能不全(Scr 1.5-5.0mg/dl)的非糖尿病患者，平均随访3.7年，复合临床终点：血肌酐浓度倍增、终末期肾病、死亡
ACEI靶剂量治疗(贝那普利靶剂量20mg/天较10mg/天)，显著提高LVEF
[32]
纳入中国深圳市龙岗中心医院100例NYHA 分级Ⅱ-Ⅲ级，LVEF30%-45%的心衰患者，在常规心衰治疗(β受体阻滞剂、利尿剂及洋地黄等)基础上，随机分为贝那普利5mg/天、 10mg/天、 15mg/天和20mg/天 4个剂量组，每组25例，治疗1年。评估不同剂量贝那普利对LVEF和NT-proBNP的影响
ACEI靶剂量治疗(贝那普利靶剂量20mg/天较10mg/天)，显著降低NT-proBNP
纳入中国深圳市龙岗中心医院100例NYHA 分级Ⅱ-Ⅲ级，LVEF30%-45%的心衰患者，在常规心衰治疗(β受体阻滞剂、利尿剂及洋地黄等)基础上，随机分为贝那普利5mg/天、 10mg/天、 15mg/天和20mg/天 4个剂量组，每组25例，治疗1年。评估不同剂量贝那普利对LVEF和NT-proBNP的影响
2014中国心衰指南推荐慢性HFrEF常用的ACEI及其剂量
总结
◆我国心衰和CKD并存比例高，心衰合并CKD较无CKD患者死亡率增高
探寻机制，RAS激活与心肾事件密切相关
◆ACEI肾保护循证证据丰富，延缓CKD患者肾病进展，且改善心血管预后
◆ACEI降低心衰患者因心衰住院或死亡风险，提高生活质量
◆ACEI降低心衰伴CKD患者死亡率和住院率
心肾疾病治疗进展
【改善肾血流动力学】
新型血管扩张剂：重组人松弛素-2 serelaxin
机械循环支持：血管内血流动力学支持装置
【新型利钠策略】
近端肾小管SGLT-2抑制剂
嵌合型利钠肽
【免疫调节治疗】
抗炎药物
[1]McAlister FA, et al. Circ Heart Fail. 2012 May 1;5(3):309-14.
[2]侯凡凡, 等. 中华医学杂志. 2005;85(7):458-463.
[3]Chen XN,et al. Intern Med. 2011;50(17):1797-1801.
[4]Beck H,et al. PLoS One. 2015 Apr 13;10(4):e0122552.
[5]Hebert K,et al. Eur J Heart Fail. 2010 Aug;12(8):861-5
[6]1.Kottgen A, et al. J Am Soc Nephrol. 2007 Apr;18(4):1307-15. Epub 2007 Mar 7.
2.Hebert K,et al. Eur J Heart Fail. 2010 Aug;12(8):861-5
[7]Damman K, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 11;63(9):853-71.
[8]Dzau V, et al. Circulation. 2006 Dec 19;114(25):2850-70.
[9]Kemp CD, Conte JV.Cardiovasc Pathol. 2012 Sep-Oct;21(5):365-71.
Schrier RW, Abraham WT.N Engl J Med. 1999 Aug 19;341(8):577-85.
Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies. 2012;9(4):e131-e139.
[10]Brewster UC, et al. Am J Med. 2004;116:263–272
[11](+)：促进；(－)：抑制；NEP：中性内肽酶；PEP：脯氨酰内肽酶；ACE：血管紧张素转换酶；Ang：血管紧张素；BK：缓激肽；RAS：肾素-血管紧张素系统；KKS：激肽释放酶激肽系统
[12]KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease
中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122
[13]Brewster UC, et al. Am J Med. 2004;116:263–272
[14]Damman K, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 11;63(9):853-71.
[15]Testani JM et al. Circ Heart Fail. 2011 Nov;4(6):685-91
[16]Clark H et al.Eur J Heart Fail. 2014 Jan;16(1):41-8
[17]Jafar TH, et al. Ann Intern Med. 2003 Aug 19;139(4):244-52.
[18]Balamuthusamy S, et al. Am Heart J. 2008 May;155(5):791-805.
[19]Kiyotsugu Omae, et al. Heart Vessels. 2010 May;25(3):203-8
[20]Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996; 334: 939-945
Hou FF, et al. N Engl J Med. 2006; 354: 131-140.
Fan Fan Hou, et al. J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 1889-1898.
刘必成, 等, 中国糖尿病杂志. 2014, 22(4):324-330?
[21] Maschio G, et al. APRI, N Engl J Med. 1996;334(15):939-945
[22]Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.
[23]C. Barrett Bowling, et al. Int J Cardiol. 2013 July 15;167(1):151–156
[24]Jong P, et al. Lancet.?2003;361(9372):1843-8
[25]一项回顾性研究，纳入248例非糖尿病CKD4期，且已接受ACEI, CCB或ARB中任意一种或多种药物治疗的患者，随访42个月。观察GFR (eGFR)和蛋白尿(UP)在试验开始和结束时的水平，主要终点为CKD5期
[26]刘必成, 等, 中国糖尿病杂志. 2014, 22(4):324-330?
[27]Ponikowski P, et al. Eur?Heart?J.?2016?May 20. pii: ehw128.
[28]
1 .Circulation.1995 Nov 1;92(9):2764-84.
2. Eur Heart J. 1997 May;18(5):736-53.
3. 中华心血管病杂志. 2002, 30 (1): 7-23.
4. Ponikowski P, et al. Eur?Heart?J.?2016?May 20. pii: ehw128.
[29]中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122
[30]Berger R,?Kuchling G,?Frey B, et al. J Heart Lung Transplant.?2000?Feb;19(2):127-33.
[31]Milton Packer, et al. Circulation.1999;100:2312-2318
[32]彭文君, 等. 中华老年学杂志. 2011, 31(3):417-418
专家简介
《中华老年多器官疾病杂志》副主编，《中华心血管病杂志》，《中国循环杂志》，《中国心血管病杂志》，《中国介入心脏病学杂志》，《国际循环》，《心脏起搏与心电生理学杂志》等编委，《北京医学》常务编委，《中国医刊》特约编委，发表专著参编专著5部。
