【2017CIHFC】 白玲教授：​急性心力衰竭正性肌力药物的应用

在2017中国国际心力衰竭大会(CIHFC)暨中国医师协会心力衰竭专业委员会年会上，来自西安交通大学第一附属医院心内科的白玲教授为我们带来了“急性心力衰竭正性肌力药物的应用  ”的精彩报告。

一、概述

正性肌力药物的种类及在心衰治疗中的地位

【洋地黄类正性肌力药物（Ⅱa,C） 非洋地黄类正性肌力药物】

◆β肾上腺素激动剂：多巴胺 、多巴酚丁胺 (Ⅱa,C)

◆磷酸二酯酶抑制剂：米力农 (Ⅱb,C)

◆细胞内钙离子增敏剂 ：左西孟旦 (Ⅱa,B)

2014中国心力衰竭指南---急性心衰治疗流程

◆低血压、低心排所致低灌注的症状和体征

◆磷酸二酯酶抑制剂或左西孟旦可用于Β受体阻滞剂所致低血压、低灌注

二、正性肌力药物的种类及在心衰治疗中的地位

【洋地黄类正性肌力药物（Ⅱa,C） 】

◆1997年发表的DIG试验 ：地高辛确能缩短因心衰加重而入院的住院时间，但因心衰恶化而死亡发生率的降低可能被心律失常所致死亡率的增加抵消，所以总死亡率两组同

◆PROVED试验和RADIANCE试验结果显示：地高辛能改善症状和心功能，  对总死亡率的影响为中性

【DIG 研究 】

1991-1993年，美国和加拿大302个医疗中心。随机双盲、安慰剂对照。入选：窦性心律、EF小于45%的慢性心衰患者，基础治疗是利尿剂和ACEI。

一级终点是总死亡率；二级终点是心血管原因的死亡、心衰恶化死亡、心衰恶化住院、其它原因的住院（地高辛中毒）

DIG研究结果（1991-1993）

[1]

6800例，平均随访37个月，总死亡率两组无差别（地高辛组和安慰剂组分别为34.8%和35.1%）

地高辛的使用：血药浓度决定疗效和安全性

[2]

洋地黄在心力衰竭时的应用要点：

◆地高辛应用的目的在于改善收缩性心力衰竭患者的临床状况，应与利尿剂、ACE抑制剂和-受体阻滞剂联合应用。

◆地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者。

◆地高辛没有明显的降低心力衰竭患者死亡率的作用，因而不主张早期应用。不推荐应用于NYHA心功能I级患者。

◆与传统观念相反，地高辛安全、耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但大剂量对治疗心力衰竭并不需要。

多巴胺(dopamine) 及多巴酚丁胺(dobutamine) 

多巴胺

多巴胺是合成去甲基肾上腺素的前体

◆ <3μg·kg-1·min-1时, 兴奋多巴胺受体,  使肾动脉扩张,肾血流滤过率增加、有利尿作用。 

◆ 3～5μg· kg-1·min -1时, 兴奋β1受体,增加心肌收缩力和心输出量,降低外围阻力。

◆  >5μg·kg-1·min-1时, 主要兴奋α和β1 受体, 心输出量增加,动、静脉收缩,外围阻力加大,血压上升。 

【适用于】

[3]

◆难治性、终末期心衰

◆低血压或少尿的心衰

◆心源性休克

◆心脏手术时及手术后急性心衰

连续使用4-7天后可产生耐受性

多巴酚丁胺

◆多巴酚丁胺为人工合成的儿茶酚胺类药物,有较强的正性肌力作用。

◆ 药理作用:选择性β1 受体激动剂,对β2受体及α受体作用较弱。

◆静注速度 2.5 ～ 10μg·kg-1·min-1，

可使心力衰竭患者心肌收缩力加强,心输出量增加;左室充盈压下降,肺毛细血管楔嵌压和血管外周阻力下降

◆多巴酚丁胺 ：通过直接增强心肌正性肌力作用而改善左室功能,故对低心排且左心室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺

◆多巴胺  ：有增加左室充盈压及增加平均动脉压的作用,故对低心排血量伴明显血压偏低的患者，作用优于多巴酚丁胺。

米力农的血流动力学作用

【血流动力学作用：】

◆  1、 通过减少cAMP降解而增加心肌细胞内cAMP，发挥正性肌力作用。

◆  2、扩张外周动脉，降低外周血管阻力和左心室后负荷

◆  3、扩张肺动脉，降低右心室后负荷。

【常规剂量时改善血流动力学的效果】 CI  ↑24%～42%、PCWP ↓24% ～33%、外周血管阻力 ↓24% ～33%增加心输出量，改善外周灌注，缓解临床症状。

【该效应呈剂量依赖性】基础血流动力学状况越差，改善越明显

米力农的循证医学研究

The PROMISE Study

长期口服米力农，增加慢性心衰患者的死亡率

多（28个）中心，随机双盲安慰剂对照研究，1088 例 NYHAⅢ/Ⅳ级心衰患者

每日口服米力农40mg

21个月

短期静脉应用米力农并不增加死亡率

[4]

重度心衰(NYHA III or IV) ：n=951,随机双盲安慰剂试验

◆米力农： 静脉0.5 μg /kg /min 48h  (n=477),；安慰剂：n=472

◆中位随访：60 d；60-day mortality (10.3% vs 8.9%; P=0.41)

◆结论：短期静脉应用米力农并不增加死亡率。

米力农与多巴酚丁胺治疗终末期心衰患者预后对比

米力农不增加心肌耗氧量

[5]

米力农治疗AMI后AHF

[6]

米力农显著改善心功能

[7]

米力农显著改善左室舒张末期内径

米力农对血压、频发室早及心律失常的影响与安慰剂组相当

Meta分析结论

对于急性心梗后并发急性心衰患者的治疗

米力农是安全有效的

米力农临床适应症

◆外科术后低心排综合症

◆慢性心衰急性恶化时可做短期辅助治疗

◆肺动脉高压（PH）合并右心功能不全 

◆急性心肌梗死后心力衰竭

左西孟旦作用机制小结

◆Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力

◆ ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张

◆ 轻度抑制磷酸二酯酶作用

左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+ 浓度依赖性

◆当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时, 此药与cTnC结合，而当舒张期Ca2+浓度下降时，药物从cTnC上解离下来， 即所谓“选择性收缩期Ca2+增敏作用”，因此其在增加心肌收缩力的同时不影响舒张功能

◆增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此，左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常

◆不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量增加和交感神经激活

LIDO 研究：一级终点

[8]

LIDO研究——左西孟旦提高患者长期生存率显著高于多巴酚丁胺组

LIDO研究——左西孟旦提高患者长期生存率

LIDO研究：安全性良好

CASINO试验 

◆600例急性失代偿性低心排心衰的患者随机比较左西孟旦、多巴酚丁胺和安慰剂的疗效，

◆主要终点为死亡和因心衰恶化再住院。

◆结束6个月时，左西孟旦299例明显获益。死亡率左西孟旦 15.3%，多巴酚丁胺 24.7%，安慰剂组 39.6% （P <0.05）,故试验提前终止。

RUSSLAN研究左西孟旦治疗急性心肌梗死患者合并左心衰竭

[9]

LevoRep研究

Levo-Rep研究重复输注左西孟旦治疗进展性心衰

荟萃分析重复使用左西孟旦显著降低死亡率

[10]

间断重复应用左西孟旦的适应症

三、左西孟旦改善远期预后？

左西孟旦对预后最新荟萃分析

[11]

◆所有患者（5项荟萃分析，降低死亡率20%）

◆急性心衰（5项荟萃分析，降低死亡率）

◆慢性进展性心衰间断重复应用（4项荟萃分析，显著降低死亡率）

◆外科手术（10项荟萃分析，显著降低死亡率）

◆脓毒症（1项荟萃分析，显著降低死亡率）

左西孟旦对死亡影响最新荟萃分析

◆结果：

◆不考虑临床情况和对比药物，所有的荟萃分析结果都显示了左西孟旦对降低死亡率的有益作用，22/25项荟萃分析显著降低死亡率；3/25项荟萃分析死亡率有减低趋势，但未达到统计学差异

左西孟旦的临床研究

◆左西孟旦在欧美国家应用十年余，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率

◆作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，是心衰药物治疗中的一个重要选择

正性肌力药物使用的注意事项

◆1.是否用药不能仅依赖1、2 次血压测量的数值，必须综合评价临床状况，如是否伴组织低灌注的表现；

◆2.血压降低伴低CO 或低灌注时应尽早使用，而当器官灌注恢复和（或）循环淤血减轻时则应尽快停用；

◆ 3.药物的剂量和静脉滴注速度应根据患者的临床反应作调整，强调个体化的治疗；

◆4.血压正常而无器官和组织灌注不足的急性心衰患者不宜使用