【2017CIHFC】 孔洪教授：心力衰竭容量管理策略

心衰液体潴留—容量负荷的管理

[1]   

♦容量负荷过重导致肺和体循环淤血引起症状和体征是心衰患者反复住院和高死亡率的主要原因之一。

♦美国全国急性失代偿性心力衰竭注册研究（ADHERE）：105000例急性左心衰患者，89%患者呼吸困难、68%肺部有啰音、66%存在外周水肿、30%有慢性肾功能不全的病史，21%血肌酐高于2.0mg/dL 

前负荷和CO直接相关

去除体液潴留是心衰治疗第一步

[2]

急性心衰早期阶段的治疗需基于临床症状进行评估 2016ESC心衰指南

[3]

容量负荷的临床评价：

♦临床：病史、症状（水肿、呼吸困难等）、体征（颈静脉、S3）

♦BNP、NT-proBNP。

♦无创监测。

♦CVP等压力监测

♦微创（PICCO）监测。

♦体重：许多病人从来不会水肿，哪怕容量严重超负荷，特别是年轻的患者。而水肿通常表明有4磅以上的液体潴留。

BNP水平，以及症状和体重增加，是确定临床失代偿的最好方法

【心衰时容量负荷增加的X线表现】

◆肺静脉高压（肺血流重新分布，双上肺静脉扩张、肺小动脉痉挛、收缩）  

◆间质性肺水肿（Kerley B线、肺纹模糊）  

◆肺泡性肺水肿（蝶翼状水肿、斑片状、云雾状，下肺野重于上肺野、内带重于外带）  

◆另外，当心衰患者肺淤血缓解时，患者胸片也会出现可逆性转变

目前的治疗并不理想大多数患者体重没有或只有轻微下降

[4]

HF的水盐管理（自我管理）

◆1.限钠:对控制NYHA III-IV级心衰患者的充血症状和体征有帮助。心衰急性发作伴有容量负荷过重的患者，要限制钠摄入<2g/d。一般不主张严格限制钠摄入和将限钠扩大到轻度或稳定期心衰患者，因其对肾功能和神经体液机制具有不利作用，并可能与慢性代偿性心衰患者预后较差相关。

◆2.限水:严重低钠血症(血钠<130mmol/L)患者液体摄入量应<2L/d。严重心衰患者液量限制在1.5-2.0 L/d有助于减轻症状和充血。轻中度症状患者常规限制液体并无益处。

—2014中国心衰指南

1利尿剂

利尿剂在心衰治疗中的地位

◆ 利尿剂能更快地缓解心衰症状。

◆ 利尿剂是唯一能够完全控制心衰液体潴留的药物。

◆ 合理使用利尿剂是其他治疗心衰药物取得成功的关键要素。

利尿剂的应用要点

◆1.最佳方法是早期静脉应用大剂量袢利尿剂，相当于既往口服剂量的2.5倍剂量。

◆2.DOSE试验显示，利尿剂持续静脉输注或每12小时推注一次对研究结果无影响，最重要的是坚持大剂量策略；大剂量治疗是安全的，并可更快减轻肺淤血。

◆3.只要利尿剂的应用剂量充足，其给药途径可能并不重要，短暂的肾功能恶化更多见于大剂量策略，但其对随访60天时的临床结局并无影响。

利尿剂的应用

【利尿剂（Ⅰ类，B级）】

◆袢利尿剂：适用于急性心衰伴肺循环和（或）体循环明显淤血以及容量负荷过重的患者

◆常用呋塞米，先静脉注射20~40mg，继以静脉滴注5~40mg/h，其总剂量在起初6h 不超过80mg，起初24h 不超过160mg。亦可应用托拉塞米10~20mg静脉注射。如果平时使用袢利尿剂治疗，最初静脉剂量应等于或超过每日所用剂量

常用的利尿剂 (ESC 指南)

利尿剂的合理应用

ESCAPE研究: 利尿剂剂量和死亡率关系

[5]

Hasselblad V, et al. J Card Fail. 2005

袢利尿剂剂量和死亡率

[6]

Kaplan-Meier 生存评估袢利尿剂在晚期收缩性心衰的作用，剂量分成４等份，随访２年.

“对于急性失代偿性心力衰竭，袢利尿剂是魔鬼？必须的？离不开的魔鬼？” 

[7]

袢利尿剂产生不良结果的机理

◆利尿剂抵抗（35%）

◆电解质紊乱

◆损害肾功能，降低肾小球滤过率

◆神经内分泌激活（RAAS、SNS）

◆增加心肌组织醛固酮的摄取

◆间接降低心排量

◆增加血管阻抗

◆与利尿治疗相关的致残或死亡

◆   ……

心衰患者的利尿剂抵抗

◆ 目前还没有公认的利尿剂抵抗的定义，在急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者中，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留时则被称为“利尿剂抵抗”。有人建议：每日静脉呋塞米≥80毫克，但仍不能达到合适的尿量（0.5-1.0ml/kg/h）即为利尿剂抵抗。

◆ 在诊断利尿剂抵抗之前，必须排除血容量不足。

◆长期、大剂量应用利尿剂及限制水盐摄入会导致血容量不足，血容量不足是导致利尿剂效果差的重要原因。

利尿剂抵抗的原因

◆袢利尿剂是“阈药物”，只有超过“阈剂量”才能达到治疗效果；

◆制动现象；与利尿剂激活肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS)有关；

◆利尿反应减弱或消失；

◆利尿后钠潴留或“反跳”；

◆同时使用非甾体类消炎药，比如阿司匹林，止痛药等等；

◆高盐饮食；

◆低钠血症；

◆低蛋白血症：袢利尿剂在体内需同白蛋白结合才能发挥生物学作用；

◆肾功能受损；

利尿剂抵抗的防治策略

◆1．增加利尿剂剂量：心衰患者袢利尿剂的药物效学和药物动力学都发生变化，且常伴有肾功损害，此时增加袢利尿剂剂量是很好的治疗方法。因此，可在严密监测肾功能和电解质的情况下根据临床情况增加袢利尿剂剂量。

◆2．改变利尿剂应用方式：对于口服利尿剂患者，静脉推注袢刹尿剂后持续静脉内给药或1日内多次静脉推注是纠正利尿剂抵抗的有效方法。如呋塞米静脉注射40 mg，继以持续静脉滴注(10～40mg／h)。一般认为，由于袢利尿剂作用时间短，间歇性给药会导致治疗期间钠潴留反弹，从而进一步促进利尿剂抵抗的发生，持续泵入可在肾小管作用位点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利尿效果，并可减少在给予一次大剂量后血药浓度过快下降和低血压的可能性。

◆3．联合应用利尿剂：临床常用治疗方案是联合应用噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪等)，在远端小管阻断钠的重吸收，可防止袢后利尿导致的钠重吸收。需要注意的是，该方案虽然可有效克服利尿剂抵抗，但常引起严重血容量不足或电解质紊乱，增加心律失常的风险，因此需要严密监测体液状态和电解质。

◆4．使用醛固酮受体拮抗剂：袢利尿剂可激活RAAS，加剧继发性醛固酮增多症。而大剂量醛固酮受体拮抗剂抑制潴钠可增强利尿，两者联用常可取得很好的效果。由于这种方法的安全性数据有限，使用需非常谨慎，并密切监测容量状态和电解质，避免高血钾。

◆5．更换袢利尿剂：托拉塞米是一种磺酰脲吡啶类利尿剂，其作用机制和作用部位和呋塞米相似，但排钠利尿作用较呋塞米强，口服吸收迅速，生物利用度达到80％～90％，该药有80％通过肝脏代谢，所以肾功能衰竭时该药半衰期变化很小，并且托拉塞米有一定内源性抗醛固酮作用，因而长期应用造成低钾血症少而轻。此外也可选用布美他尼。

◆6. 联合应用多巴胺：有研究表明小剂量多巴胺可增加稳定性心衰患者的肾小球滤过率和肾血流量。但刚公布的急性心衰肾脏优化治疗评估(ROSE—AHF)研究显示，对急性失代偿性心衰伴有肾功能不全的患者，小剂量多巴胺与袢利尿剂联合用药并未能显著增加尿量和改善肾功能。所以，联合利尿剂和小剂量的多巴胺究竟能否改善液体潴留和肾功能仍有待进一步研究确认。

◆7．纠正低血容量：长期袢利尿剂治疗可导致电解质紊乱、低血容量。有效循环血量不足可导致利尿效果下降，此时强化利尿则会进一步加重肾脏损害。因此，对于有效循环血量不足的心衰患者适当扩容(如静脉补充白蛋白联合使用利尿剂)可改善利尿药的疗效和患者整体状况。

◆8．纠正低钠血症：对于顽固性心衰患者，尤其是伴有低钠血症的患者，是否应用高张盐水？鉴于急性失代偿性心衰患者机体总钠量过多，使用这种方法的不良反应和促进利尿疗效的治疗方案还需更严谨的对照试验来验证。目前认为加压素V2受体拮抗剂（托伐普坦）是治疗低钠血症的首选用药。

◆9. 应用托伐普坦：利尿剂会激活神经内分泌激素并进一步刺激血管加压素的不适当释放，引起更多的游离水潴留和渗透压下降，对于失代偿性心衰患者低钠血症的治疗比较困难。托伐普坦是一种新型加压素V2受体拮抗剂，药理研究显示具有利尿作用并且不伴有明显电解质丧失。因此，托伐普坦合用常规利尿剂是治疗低钠血症、缓解体液潴留的有效方法，并可减少常规利尿剂的用量和不良反应。临床试验证明了其安全有效性，推荐用于心衰患者常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向的患者，可显著增加尿量、改善充血相关症状2。

EVEREST研究：

◆受试者为因充血性心力衰竭加重（NYHA心功能评级Ⅲ或Ⅳ级，射血分数≤40%，有容量超负荷状况）的住院受试者，随机分配进入托伐普坦组(n=2072)或安慰剂组(n=2061)，患者在心衰常规治疗基础上加用托伐普坦（30mg qd）或安慰剂，最短服药期为60天，最长服药期至临床事件发生，中位时间为9.9个月

短期：苏麦卡®明显改善心衰症状

长期低钠亚组：托伐普坦组心血管死亡率或心衰住院率要低于安慰剂组

[8]

对肾功能没有影响

2血管扩张剂

血管扩张药物

奈西利肽——一种主要作为血管扩张剂起作用的重组人BNP

[9]

奈西立肽（新活素® ）IV期临床试验结果

◆患者呼吸困难症状均显著改变（P<0.01)

◆用药后，PCWP显著降低（P<0.05)

◆用药24小时后，尿量较基线增加76.59%（P<0.01)

◆给药后30天，患者LVEF显著增加12.8%.

◆NT-proBNP较基线显著下降40.29%（P<0.01)

◆不影响患者肾功能，研究显示降低患者肌酐水平。

◆本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道。

不同机制药物协同利尿

3正性肌力药

4超滤

超滤简介

◆体外超滤 (extracorporeal ultrafiltration , UF)治疗，是指用机械装置从外周或中心静脉把血液抽出，通过第二个泵产生的静水压对血浆进行过滤，过滤后再输送回患者静脉的过程。

◆超滤液为等渗等张液，由水和电解质组成, 后者的浓度与没有血细胞和蛋白的血浆浓度一样，超滤液分子量大而不能通过过滤器，所以 UF 不是透析的替代，不会清除出高钾血症患者过多的血钾，不会纠正酸/碱平衡紊乱，也不会清除积累的毒素。UF不会改变血浆电解质的浓度，不会产生类似于使用利尿剂的低钾血症或低镁血症。

利尿剂vs超滤

CRRT vs 超滤

超滤的局限性 

◆目前没有数据证实 UF对心衰患者长期死亡率的有益影响。对 UF的安全性和有效性也仅限于短期随诊。

◆超滤治疗本身不能纠正低钠血症，应根据临床需要经肠道或静脉补充氯化钠。

对于合并低蛋白血症的患者，血浆胶体渗透压降低会增加超滤时发生低血压的风险。

◆超滤治疗期间不提倡同时使用利尿剂。

◆近年来外周静脉-静脉超滤成为“利尿剂抵抗”心衰患者替代治疗的有效方法。

超滤现状：希望与争议共存

◆UNLOAD研究结果证实，对于心衰患者，超滤治疗和静脉连续应用利尿剂相比，液体丢失无明显差异，但超滤治疗能更有效地去除体内过剩的钠，并可降低因心衰的再住院率。

◆CARRESS-HF研究表明在急性失代偿性心衰合并持续淤血和肾功能恶化的患者中，在保护肾功能方面阶梯式药物治疗方案优于超滤治疗，2种治疗使体重下降程度相似，但超滤治疗不良反应发生率较高。

中国心衰 指南2014

◆心衰超滤的适应症：（IIa   B）

◆对急性心衰有益，但并非常规应用的手段

◆对出现以下情况之一时可以考虑采用：

 ——高容量负荷如肺水肿或严重的外周水肿，且对利尿剂抵抗。

——低钠血症（血钠∠110mmol/L）且有相应临床症状如神志障碍，肌力减退，——腱反射减弱或消失，呕吐以及肺水肿等。

心衰超滤禁忌症

◆肌酐≥3mg/dl（265.8umul/L）；

◆SBP≦90mmHg，末梢循环不良；

◆肝素抗凝禁忌症；

◆严重二尖瓣或主动脉瓣狭窄；

◆全身性感染；

◆需要透析或血液滤过治疗者；

超滤治疗与血液透析或血液滤过不同，不能清除代谢终产物，不能纠正严重电解质紊乱，对于肌酐明显升高，高血钾等有透析指针者，不能使用超滤。

心力衰竭伴容量超负荷的治疗策略

◆利尿剂

——有效

——但可能影响肾功能，增加死亡风险！

◆血管扩张剂(奈西立肽)

——轻微有效，受血压影响。

——ASCEND-HF研究后对安全性没有更多顾虑

◆正性肌力药

——低血压和/或低排出时有效

——如果不是以上状况则无效且安全性有问题

◆超滤

——看起来是有效的，尤其是体液潴留实在严重时。

——但毕竟是创伤性的，同样担心对肾功能的影响

◆血管加压素V2受体拮抗剂：新的选择。