【2017CIHFC】杨艳玲教授：儿童代谢性心肌病诊治进展

在2017中国国际心力衰竭大会(CIHFC)暨中国医师协会心力衰竭专业委员会年会上，来自北京大学第一医院儿科的杨艳玲教授为我们带来了“儿童代谢性心肌病诊治进展 ”的精彩报告。

遗传代谢病

◆病种多

— 迄今已发现 900 余种遗传代谢病

◆遗传方式复杂

— 多数常隐，如：

同型半胱氨酸血症

— 少数常显，如：

家族性高胆固醇血症

X连锁遗传，如：Fabry病

线粒体基因遗传，如：MELAS

◆表型复杂

胎儿  -  老年 发病

             相同疾病轻重不等

             多累及神经系统，多系统损害

遗传性高胆固醇血症

◆病因复杂，表型复杂，常规技术难以满足临床需求，必须依赖专业的诊疗技术

◆发生在胚胎 – 成年各个时期，儿科最为多见

◆临床表现复杂，可累及单个脏器，也可能导致多脏器损害，引起神经、肾脏、心血管、血液、消化、皮肤、眼、耳等功能损害，导致残障

◆致死率很高，已经成为我国儿童死亡的主要原因之一

◆随着诊断与治疗学研究的进步，遗传性疾病的病因诊断率显著提高，越来越多的疾病成为可治可防的疾病

先天代谢异常的发病机理

◆1.前驱物质异常蓄积，旁路代谢增加，引起代谢紊乱及脑、肝、肾、心脏、骨髓等脏器功能损害。

◆线粒体能量合成功能下降

◆肉碱、生物素等消耗增加

小分子遗传代谢病

— 氨基酸

同型胱氨酸尿症、苯丙酮尿症、枫糖尿症

— 有机酸  

甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症

— 尿素

先天性高氨血症

— 脂肪酸

β氧化异常

— 碳水化合物  

半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症

— 蛋白

家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症

— 金属

肝豆状核变性、Menkes病

— 嘌呤

雷-尼二氏综合症

— 色素

高铁血红蛋白血症、卟啉病

— 激素

克汀病、先天性肾上腺皮质增生症

同型半胱氨酸血症

◆是一种相对常见的、可治疗的代谢性疾病；

◆病因复杂，与遗传、环境、营养等多种因素有关；

◆导致心、脑、血管、肾脏、眼及骨骼等多脏器损伤；

◆缺乏特异性症状与体征，需要依靠特殊生化检测技术进行筛查与诊断。

同型半胱氨酸血症的病因与类型

同型半胱氨酸血症的发病时期

◆可以在胎儿 – 成年各个年龄起病；

◆新生儿期多无明显异常，常于婴幼儿时期出现神经精神症状、心血管损害、视力损害等合并症；

◆早期临床诊断困难。

同型半胱氨酸血症的临床表现

◆神经系统损害：智力运动落后、癫痫、头痛、偏瘫、脑卒中、肌无力，等；

◆骨骼损害：马凡氏综合症样特殊体型，四肢、指（趾）细长，骨质疏松；

◆眼部损害：晶状体脱位、视神经损害；

◆心血管损害：静脉血栓、肺动脉栓塞、心脑血管栓塞、肺动脉高压、心肌病等合并症；

◆其他：大细胞贫血

同型半胱氨酸血症Ⅰ型的治疗：

◆低蛋白饮食，限制蛋氨酸摄入；

◆补充祛除蛋氨酸的特殊奶粉或氨基酸粉；

◆大剂量维生素B6 (100 - 1000 mg/d）；

◆甜菜碱（1 – 3 g/d)。

同型半胱氨酸血症Ⅱ型、Ⅲ型、维生素B12代谢障碍、叶酸代谢障碍所导致的同型半胱氨酸血症的治疗：

◆保证天然蛋白质供给，保证蛋氨酸摄入； 

◆补充叶酸及维生素B12 ；

◆必要时补充蛋氨酸、甜菜碱。

甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症

◆病因: 钴胺素代谢障碍，CblC、CblD、CblF、CblX

◆发病率: 中国人甲基丙二酸尿症中70%以上

◆生化表现:

——甲基丙二酸尿症

——同型半胱氨酸血症 或 同型半胱氨酸尿症

◆药物治疗:   维生素B12、叶酸、左卡尼汀、甜菜碱

◆饮食: 天然饮食

◆疗效: 良好

病例

◆男，2岁后运动发育落后，易疲劳，感冒时咳喘明显，伴口周青紫，手脚皮肤发花。

◆3岁时因“肺炎”入院，发现肺动脉高压，心功能不全，给予药物治疗。

◆4岁后智力倒退，抽搐，伴进行性大细胞性贫血；经血液及尿液生化分析发现“甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症”，开始维生素B12、叶酸、左卡尼汀、甜菜碱治疗；

◆4岁半时重症肺炎、心衰，死亡。

肉碱、脂肪酸代谢障碍与心肌病

◆原发性肉碱缺乏症

◆继发性肉碱缺乏症

◆线粒体脂肪酸代谢障碍

线粒体脂肪酸β氧化障碍

◆肉碱转移酶缺乏症

◆肉碱转位酶缺陷

◆极长链脂肪酸缺乏

◆肉碱棕榈酰转移酶1缺乏症

◆肉碱棕榈酰转移酶2缺乏症

◆极长链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症

◆三头酶缺乏症

◆中链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症

◆短链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症

◆电子传导黄素蛋白缺乏症

肉碱缺乏症的临床表现

◆惊厥，智力运动障碍

◆易疲劳、乏力，活动后加重

◆肥胖或营养不良，便秘

◆抑郁，焦虑

◆脂肪肝，肝肿大，肝损害，酒精不耐受

◆心肌损害，心功能不全，心肌病

◆瑞氏综合征

◆酮症、低血糖

◆高乳酸、高尿酸血症，高氨血症

◆二羧基酸尿症，代谢性酸中毒

◆猝死（心源性）

遗传代谢病 - 细胞器病，小分子代谢病

◆溶酶体贮积症

— 粘多糖病，神经节脑苷脂病，等

◆过氧化物酶体病

— 肾上腺脑白质营养不良，等

◆线粒体病

— Leigh综合征，MELAS

◆合成缺陷

— 蛋白糖基化异常综合征，等

12岁确诊的Fabry病1例

◆男，12岁，家族史（-）

◆4岁起发作性脚趾疼痛，无诱因，不规律，无发热、皮疹、关节肿痛等伴随症状，自然缓解。

◆智力运动正常，营养状况良好，一般体检未见异常。电生理、影像等多种检查未见异常。

◆α-半乳糖苷酶A活性1.0（正常值 24.5 ～ 86.1）nmol/g/min，显著降低。

◆GLA基因突变：IVS6+2T>C

◆治疗：酶替代治疗？细胞移植？

◆结局：肾损害？心血管损害？脑损害？

Fabry 病

经典Fabry病的自然病程

糖原累积症2型（庞贝氏病，Pompe病）

当病人有如下表现时应怀疑 Pompe病

— 婴儿松软伴肥厚性心肌病

— 无法解释的肌肉病变伴呼吸功能障碍  

酶替代疗法对婴儿Pompe 病的治疗效果

心肌病, 肌肉病理和运动功能

溶酶体病的治疗方法

◆酶替代治疗

— 糖原累积症2型

— Fabry病

— 戈谢氏病

— ……

◆细胞治疗

— 骨髓移植

— 干细胞移植

◆分子伴侣

◆对症治疗，生活管理

线粒体病Mitochondrial disorders

由于核基因、线粒体基因或两组基因交流缺陷引起线粒体氧化磷酸化障碍，引起脑、心、肌肉、肝、肾等多脏器损害，也称为线粒体细胞病。 

线粒体呼吸链

◆5种酶复合物（I、II、III、IV、V）

复合物II - 由核基因编码

其余复合物-  核基因和线粒体基因共同编码

◆遗传方式复杂：

— 常染色体隐性遗传

— X-连锁遗传

— 母系遗传 

— 不明 

线粒体病常导致的细胞及组织损害

◆神经损害

— 中枢神经损害

— 末梢神经损害

◆心肌、骨骼肌损害

◆肾损害

◆肝损害

◆营养障碍

线粒体病的诊断方法

◆临床调查：进行性神经、肌肉损害、多脏器损害……

◆化验：血、尿、脑脊液中乳酸、丙酮酸浓度增高；部分患儿伴代谢性酸中毒、血氨增高、低血糖、心肌酶增高、肉碱缺乏……

◆肌肉、神经活检，部分患者可见破碎样红纤维

◆影像学检查：脑MRI（Leigh综合征、MELAS患者可见特异性改变）；超声心动图（心肌病）

◆线粒体呼吸链酶活性分析：皮肤成纤维细胞、淋巴细胞、神经细胞或组织

◆基因诊断：线粒体基因或核基因分析

◆解剖诊断：对可疑病例争取尸检

治  疗

◆基本药物

— 维生素 B1 100 - 500 mg/d

— 硫辛酸 200 - 600 mg/d

— 左卡尼汀 500 - 2000 mg/d

— 维生素 E 100 - 300 mg/d

— 维生素 C 100 - 500 mg/d

— 辅酶Q10 20 - 90 mg/d

— 肌酸 1 – 5 g/d

— 其他

◆饮食： 低碳水化合物，中链脂肪酸，蛋白质

应该考虑遗传代谢病的情况

◆间歇性发作的疾病急剧恶化

◆类似中毒但是无毒性物质接触史

◆表现类似严重感染，但是多种感染指标阴性

◆对可疑获得性疾病治疗无反应

◆同胞或近亲曾有类似情况

◆新生儿病情急剧进展，无法解释

◆任何类型的脑病、心肌病，尤其是反复发作性的疾病

◆智力运动发育落后或倒退

◆低血糖

◆瑞氏综合征

◆各种“累积病”（心脏增大，肝大，脾大，骨病…）

遗传代谢病依赖专业的诊断与治疗技术

遗传代谢病的筛查与诊断思路

◆提高警惕，重视症状与体征，发现高危儿

◆一般检查

— 血液：贫血？细胞形态？…

— 尿液：酮体？蛋白尿？…

— 生化：肝肾功能？肌酶增高？低血糖？酸中毒？酮症？…

◆影像学检查：

— 脑CT、MRI：进行性退行性病变？…

— 超声心动图：心肌病

◆肌电图异常？神经传导异常？

◆组织活检：皮肤、肌肉、神经？

◆特殊生化分析

— 尿液有机酸、氨基酸、肉碱、蝶呤

— 血液氨基酸、肉碱谱、脂肪酸

— 血液总同型半胱氨酸、维生素B12、叶酸、生物素…

◆酶学分析: 

— 线粒体呼吸链酶复合物活性分析

— 溶酶体相关酶活性分析

— 生物素酶活性分析

◆基因分析

— 疾病相关基因突变分析

◆尸检：化学解剖，组织分析

遗传代谢病筛查技术 

串联质谱血液氨基酸、酯酰肉碱分析

◆1.  典型氨基酸、酯酰肉碱谱，可以确定某些疾病：

— 高苯丙氨酸血症

— 酪氨酸血症

— 瓜氨酸血症1型

— 精氨酸血症

— 异戊酸尿症

— 原发性肉碱缺乏症

…

◆2.某些项目增高或降低，可能提示某种疾病，应在急性期复查，或者采用其他方法鉴别，例如：

— C3 （丙酰肉碱）↑，提示：

— 甲基丙二酸尿症  --- 尿液有机酸分析

— 丙酸尿症 --- 尿液有机酸分析

— 维生素B12、叶酸缺乏症 --- 血液维生素B12、叶酸测定

— 生物素缺乏症 --- 血液生物素、生物素酶测定

— 再甲基化异常

— 精氨酸 ↓，提示：

— 高氨血症2型

— 营养障碍

— 游离肉碱降低，提示：

— 原发性 /  继发性肉碱缺乏 --- 尿液肉碱测定、肾小管功能

◆3.结果正常，不能除外“代谢病”

— 很多疾病只在发作期出现异常，如：

— 高氨血症2型

— 戊二酸尿症2型

— 很多脂肪酸代谢病

— 很多遗传病目前技术尚未涵盖，如：

— 同型半胱氨酸血症2型、3型

— 溶酶体病

— 线粒体病

— 由于仪器或试剂的问题，出现假阳性或假阴性，如：

— 戊二酸尿症1型

遗传代谢病的治疗

◆1. 减少毒性物质来源，减少蓄积

饮食治疗：特殊饮食

◆2. 清除代谢毒物

维生素B12 – 甲基丙二酸尿症

左卡尼汀– 清除有机酸

◆3. 补充生理活性物质

左卡尼汀：促进脂肪酸、有机酸、糖代谢

生物素： 几种羧化酶的辅酶

◆4. 酶替代治疗

溶酶体病

◆5. 细胞移植，器官移植

◆6. 基因治疗

重视遗传病患者的生活管理与营养支持吃好！喝好！睡好！

◆预防疲劳

◆注意营养监测，合理干预，保证热量、蛋白质、氨基酸、脂肪酸、维生素的摄入

◆病情控制良好状态下预防接种