在2016年心力衰竭国际学院西安站活动中，来西安交通大学第一附属医院心内科的王燕妮教授带来了题为“急性心力衰竭正性肌力药物的应用 ”的精彩报告
急性心力衰竭(急性心衰综合征)：
成为＞65岁患者住院的主要原因，其中15-20%为新发心衰,大部分为原有心衰的急性加重
[1]
急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因
[2]
心衰，根据病程发展速度分类，可以分为急性心力衰竭与慢性心力衰竭。
急性心力衰竭(简称急性心衰)系指由于心脏的急性舒缩功能障碍而引起心排血量急剧下降，甚至丧失排血功能，导致急性体循环或／和肺循环淤血和周围组织灌注不足的临床综合征。
急性心衰的抢救与治疗首先要达到稳定血液动力学状况的即刻目标；改善远期预后
赢得治疗时机，能够让医生做出更充分的准备和综合性治疗方案
血流动力学改变仍然是心力衰竭发生的始动因素,而且血流动力学改变贯穿心力衰竭病程的始终,血流动力学恶化是心力衰竭预后恶劣的标志,针对血流动力学状况的恶化采用利尿,扩管,强心治疗常常可用于帮助患者改善症状度过急性期,为B-受体阻滞剂和ACEI等改善预后的药物使用创造条件和争取时间,因此针对血流动力学的治疗应当成为心力衰竭治疗计划的一部分.
正性肌力药物的分类
洋地黄类正性肌力药物（Ⅱa,C）
非洋地黄类正性肌力药物
◆β肾上腺素激动剂：多巴胺 、多巴酚丁胺 (Ⅱa,C)
◆磷酸二酯酶抑制剂：米力农 (Ⅱb,C)
◆细胞内钙离子增敏剂 ：左西孟旦 (Ⅱa,B)
美国把它用在慢性心衰的研究中的远期预后评价，得出了不好的结果，患者的死亡率反而增高了。其实，这是混淆了急性心衰和慢性心衰的概念。需要注意的是有一种误解，即米力农和氨力农是完全一样的；有研究表明氨力农长期使用会增加心衰患者死亡率，但没有相关研究表明米力农增加死亡率。米力农安全有效，可广泛使用，是历久弥新的好药。多巴酚丁胺短期应用有助于缓解症状，但没有相关对照的临床研究可证实降低病死率。FIRST研究显示重度心衰患者持续静脉滴注多巴酚丁胺使病死率增加。多巴酚丁胺在急性心衰中短期应用，主要是缓解症状。在OPTIME-CHF研究中，951例慢性心衰急性失代偿期患者，平均LVEF<23%,随机、双盲、安慰剂对照，米力农静点48-72小时，并不降低住院期、病死率及60天病死率，也不减少住院天数与再住院率。米力农治疗组发生低血压及房性心律失常者更多。
1.正性肌力药物的种类及在心衰治疗中的地位——洋地黄类
1）正性肌力作用：洋地黄主要通过抑制心肌细胞膜上的Na-KATP酶，使细胞内Na浓度升高，K浓度降低，Na与Ca进行交换，使细胞内Ca浓度升高而使心肌收缩力增强。而细胞内K浓度降低成为洋地黄中毒的主要原因。
2）电生理作用一般治疗剂量下，洋地黄可一直心脏传导系统，对房室交界区的抑制最为明显。大剂量可提高心房，交界区及心室的自律性，当血钾降低时更容易发生各种心律失常。
3）迷走神经兴奋作用：对迷走神经的直接兴奋作用是洋地黄类的一个独特的优点，长期应用地高辛，即使是较小剂量也可以对抗心衰时交感神经兴奋的不利影响。
洋地黄类正性肌力药物（Ⅱa,C）
◆1997年发表的DIG试验 ：地高辛确能缩短因心衰加重而入院的住院时间，但因心衰恶化而死亡发生率的降低可能被心律失常所致死亡率的增加抵消，所以总死亡率两组同
◆PROVED试验和RADIANCE试验结果显示：地高辛能改善症状和心功能， 对总死亡率的影响为中性
1775年12月8日，William Withering首次给一位50岁左右的男性“气喘”患者服用洋地黄叶的煎剂，取得了缓解症状和“大量排尿”的治疗效果
DIG 研究：1991-1993年，美国和加拿大302个医疗中心。随机双盲、安慰剂对照。入选：窦性心律、EF小于45%的慢性心衰患者，基础治疗是利尿剂和ACEI。
一级终点是总死亡率；二级终点是心血管原因的死亡、心衰恶化死亡、心衰恶化住院、其它原因的住院（地高辛中毒）
[3]
6800例，平均随访37个月，总死亡率两组无差别（地高辛组和安慰剂组分别为34.8%和35.1%）
地高辛的使用：血药浓度决定疗效和安全性
[4]
洋地黄在心力衰竭时的应用要点：
[5]
◆地高辛应用的目的在于改善收缩性心力衰竭患者的临床状况，应与利尿剂、ACE抑制剂和-受体阻滞剂联合应用。
◆地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者。
◆地高辛没有明显的降低心力衰竭患者死亡率的作用，因而不主张早期应用。不推荐应用于NYHA心功能I级患者
◆虽然有学者主张应用地高辛血清浓度测定指导选择地高辛的合适剂量，但尚无证据支持这一观点。
◆与传统观念相反，地高辛安全、耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但大剂量对治疗心力衰竭并不需要。
2.正性肌力药物的种类及在心衰治疗中的地位——β受体激动剂
多巴胺(dopamine) 及多巴酚丁胺(dobutamine)
β受体激动剂与心肌细胞膜上β受体结合,通过G蛋白偶联激活腺苷酸活化酶(AC) ,催化ATP 生成c-AMP，环磷腺苷 ,c-AMP 促使L型钙通道Ca2 +内流增加,细胞内Ca2 + 浓度上升,起到正性肌力作用
多巴胺
多巴胺是合成去甲基肾上腺素的前体
◆ <3μg·kg-1·min-1时, 兴奋多巴胺受体, 使肾动脉扩张,肾血流滤过率增加、 有利尿作用。
◆ 3～5μg· kg-1·min -1时, 兴奋β1受体,增加心肌收缩力和心输出量,降低外围阻力。
◆>5μg·kg-1·min-1时, 主要兴奋α和β1 受体, 心输出量增加,动、静脉收缩,外围阻力加大,血压上升。
【适用于】:
◆难治性、终末期心衰
◆低血压或少尿的心衰
◆心源性休克
◆心脏手术时及手术后急性心衰
◆连续使用4-7天后可产生耐受性
多巴酚丁胺
◆多巴酚丁胺为人工合成的儿茶酚胺类药物,有较强的正性肌力作用。
◆药理作用:选择性β1 受体激动剂,对β2受体及α受体作用较弱。
◆静注速度 2.5 ～ 10μg·kg-1·min-1，
——可使心力衰竭患者心肌收缩力加强,心输出量增加;左室充盈压下降,肺毛细血管楔嵌压和血管外周阻力下降
多巴酚丁胺 ：通过直接增强心肌正性肌力作用而改善左室功能,故对低心排且左心室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺
多巴胺：有增加左室充盈压及增加平均动脉压的作用,故对低心排血量伴明显血压偏低的患者，作用优于多巴酚丁胺。
3.正性肌力药物的种类及在心衰治疗中的地位——磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)
磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)
cAMP 通过以下途径调节蛋白激酶被激活
◆肌膜慢钙通道(L型钙通道)的磷酸化,促进Ca2+跨膜内流增加;使细胞膜电压依赖性Ca2+通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放能力增加.
◆收缩蛋白的磷酸化,特别是肌钙蛋白Ⅰ和肌球蛋白的磷酸化,使肌纤维收缩加强,收缩功能改善
◆肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活Ca2+-ATP酶,使肌浆网摄取和释放Ca2+增加,◆心肌舒张速度提高,舒张间期缩短,舒张功能改善
◆激活cAMP依赖性蛋白激酶,使膜Ca2+泵激活,从而使细胞内Ca2+减少;
◆激活膜上Na-K-ATP酶,通过Na+- Ca2+交换使细胞内Ca2+浓度降低.
——Ca2+通道关闭，促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌动蛋白和肌浆蛋
——白的偶联，使平滑肌松弛，血管扩张 、支气管扩张、氧和指数改善。
◆外周小动脉扩张,使左心室后负荷减少;
◆肺动脉扩张,降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压。
◆外周容量血管扩张,回心血量减少,心脏前负荷降低,右心功能有益影响更大。
米力农的血流动力学作用
◆血流动力学作用：
1、 通过减少cAMP降解而增加心肌细胞内cAMP，发挥正性肌力作用。
2、扩张外周动脉，降低外周血管阻力和左心室后负荷
3、扩张肺动脉，降低右心室后负荷。
◆常规剂量时改善血流动力学的效果： CI ↑24%～42%、PCWP ↓24% ～33%、外周血管阻力 ↓24% ～33%增加心输出量，改善外周灌注，缓解临床症状。
◆该效应呈剂量依赖性；基础血流动力学状况越差，改善越明显
米力农与β受体激动剂比较
◆米力农25-75ug/kg稀释后在10-20分钟内静脉注射，然后以0.375-0.75ug/kg/min 的滴速维持，3-7d
◆为避免引起低血压，可采用直接静脉滴注，二不用推注负荷剂量
◆米力农绝大多数通过肾脏排泄，肾功能衰竭时，米力农应减量
◆米力农罕见引起血小板减少
米力农的循证医学研究
The PROMISE Study
长期口服米力农，增加慢性心衰患者的死亡率
多（28个）中心，随机双盲安慰剂对照研究，1088 例 NYHAⅢ/Ⅳ级心衰患者
每日口服米力农40mg21个月
关于长期使用米力农会增加心衰患者的死亡率的观点来自于上个世纪一个著名的试验：promise试验，该试验发表在1991的新英格兰医学杂志上，对欧美的心衰指南都有一定的影响。
◆现在， 我们就具体看一下该试验是怎样引起死亡率增高的。
◆首选，该试验选入的人群都是Ⅲ、Ⅳ级重度心衰的患者，也就是终末期的心衰患者。
◆其次，米力农是采取口服的方式，每天用量40mg,这个剂量相当于每天8支鲁南力康，剂量是偏大的。更重要的是时间太长，平均半年的时间（引起死亡率增高的具体机制不明确）。
◆所以，这个试验给我带来的信息是：对于终末期心衰患者，长期大剂量口服米力农才会增加死亡率的（短期小剂量应用依然安全）。
剂量大使用时间长，选择的患者都是3、4度的危重病人，是其提高非心衰原因死亡的原因，我们推荐的是短期内（5-14天）小剂量使用米力农，能迅速改善血流动力学，改善体循环保护终末器官，是安全有效的，我们医生不必存在过多的过滤。
◆现在米力农已经没有口服制剂了。
米力农与多巴酚丁胺治疗终末期心衰患者预后对比
结果显示：在随访期间，未经匹配，比较米力农与多巴酚丁胺两组患者的生存率，结果发现多巴酚丁胺组的生存率显著低于米力农组。不过，经过匹配（按照患者的年龄、性别、基础疾病等特征进行配对检验，做到特征均衡）以后，虽然米力农组的生存率仍然高于多巴酚丁胺组，但差别不显著。
短期静脉应用米力农并不增加死亡率
【OPTIME-CHF 研究】
重度心衰(NYHA III or IV) ：n=951,随机双盲安慰剂试验
◆米力农： 静脉0.5 μg /kg /min 48h (n=477),；安慰剂：n=472
◆中位随访：60 d；60-day mortality (10.3% vs 8.9%; P=0.41)
◆结论：短期静脉应用米力农并不增加死亡率。
米力农临床适应症
[5]
◆米力农适合于治疗急性心衰,尤其是心脏手术后因心肌抑制所致的收缩性急性心衰（外科术后低心排综合症）
◆慢性心衰急性恶化时可做短期辅助治疗。
◆肺动脉高压（PH）合并右心功能不全 。
4.正性肌力药物的种类及在心衰治疗中的地位——左西孟旦的作用机制
左西孟旦属Ⅱ型钙增敏剂，直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力
左西孟旦作用机制小结
◆Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力
◆ ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张
◆ 轻度抑制磷酸二酯酶作用
LIDO 研究设计
[8]
研究人群
203例严重低排心衰患者（LVEF≤0.35，心指数<2.5L/min/m2，肺楔压>15mmHg） 随机、双盲、 分为左西孟旦组（n=103）和多巴酚丁胺组（n=100）
用药方法
左西孟旦：24μg/kg，10min静推，0.1μg/kg/min 24小 时
多巴酚丁胺：5-10μg/kg/min持续静点
研究终点
一级终点：24小时血流动力学改善，主要指标为心排量≥30%，肺楔压降低≥25%
LIDO 研究：一级终点
[10]
LIDO研究——左西孟旦提高患者长期生存率
LIDO研究：安全性良好
CASINO试验
◆600例急性失代偿性低心排心衰的患者随机比较左西孟旦、多巴酚丁胺和安慰剂的疗效，
◆主要终点为死亡和因心衰恶化再住院。
◆结束6个月时，左西孟旦299例明显获益。死亡率左西孟旦 15.3%，多巴酚丁胺 24.7%，安慰剂组 39.6% （P <0.05）,故试验提前终止。
LevoRep研究
研究方案
研究为26周，包括6周治疗和20周的随访
间歇给药，每2周给药1次，
【主要终点】
一级终点：
* 24周时6分钟步行距离增加20%以上
* 生活质量提高15%
二级终点：
* 8周和24周时无事件（心血管死亡和心衰住院）生存率
* 6分钟步行距离和生活质量
* 心血管死亡（分为心律失常死亡和心衰死亡）
结 果
◆8周和24周时6分钟步行距离和生活质量2组无差异
◆24周时无事件生存率（死亡、心脏移植、左室辅助装置或
急性心衰）左西孟旦组显著高于对照组（ 17.4% versus
35.1%, P=0.037 ）
◆8周时proBNP左西孟旦组显著低于对照组（ 45.5% versus
23.3%, P=0.006 ），24周时2组无差异
◆2组总体不良事件无显著性差异（左西孟旦组 25% vs 对
照组16%, P=0.26)，左西孟旦组有低血压倾向(24% vs
14%, P=0.25)，但未达到统计学差异
荟萃分析——重复使用左西孟旦显著降低死亡率
间断重复使用左西孟旦——治疗慢性进展性心衰专家共识
来自15个国家的30位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，对左西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识：临床证据、实践和展望
左西孟旦被用于失代偿性心衰，但在过去十年中，开始关注其在进展性心衰患者中的间断重复应用。最近的研究提示，间断重复应用对心衰患者的血流动力学、神经内分泌激素、炎症标记物和临床预后具有长期有益的效应。因此，本专家共识是在现有资料的基础上，对间断重复应用左西孟旦的有效性和安全性进行规范
间断重复应用左西孟旦的适应症
◆严重的收缩性心衰（LVEF≤35%）
◆和/或NYHA IIIb–IV
◆和/或在过去1年内住院或急症室≥2 次
◆所有上述患者均经过最佳心衰治疗
钙增敏剂不简单的正性肌力药
左西孟旦的临床研究
左西孟旦能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂（‖a,B），将成为心衰药物治疗中的一个重要选择
◆（1）是否用药不能仅依赖1、2 次血压测量的数值，必须综合评价临床状况，如是否伴组织低灌注的表现；
◆（2）血压降低伴低CO 或低灌注时应尽早使用，而当器官灌注恢复和（或）循环淤血减轻时则应尽快停用；
◆（3）药物的剂量和静脉滴注速度应根据患者的临床反应作调整，强调个体化的治疗；
◆（4）进行严密的心律和血压监测，警惕可能的不良反应
（5）血压正常而无器官和组织灌注不足的急性心衰患者不宜使用
参考文献：
★ [1]中国心力衰竭诊治和诊疗指南. 中华心血管病杂志, 2014, 42(2):98-122
[2]中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期
[3]N Engl J Med 1997; 336, 525–533
[4]JAMA 2003;289:871-878
[5]MERIT-HF, AHA nov 98
[6]Packer M,Carver JR,etal. N Engl . J Med. 1991,325(21):1468-75
[7]Circ Heart Fail. 2009 Jul;2(4):320-4
[8]JAMA. 2002;287:1541-1547
[9]Lancet 2002; 360: 196–202
[10]Lancet 2002; 360: 196–202
[11]Meta-analysis: reduction in mortality rates using repetitive levosimendan therapy.
[12]Int J Cardiol. 2011 Jul 23. [Epub ahead of print]
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心内科副主任，教授，硕士研究生导师。西安医学会心血管分会副主任委员，陕西省医学会心血管内科分会委员。一直工作在临床第一线，具有丰富的 临床经验和知识技能。能熟练抢救和处理急、危、重心血管疾病和多种疑难病症。承担省部级课题2项，参与多项国际、国内大型合作课题研究，获省级科技进步奖2项 。发表论文30余篇，主编学术专著和教材3部，参编5部。
