在2016年心力衰竭国际学院西安站活动中，来西安第四军医大学西京医院心血管内科的陈迈教授带来了题为“NT-proBNP的临床应用价值 ”的精彩报告
一、心力衰竭概述
中国心力衰竭“后备军”数量庞大
[1]
2014中国心力衰竭指南-心衰阶段划分
[2]
心衰的发展：长期、持续、不可逆转的过程
[3]
心衰防治新理念 – 早期识别和早期干预
[4]
早期识别高危患者
A/B期不是心衰患者
设置A/B期有助于早期识别心衰高危人群
高血压患者
冠心病患者
糖尿病患者
肥胖
代谢综合征患者
左心室肥厚患者
既往心肌梗死患者
早期干预
心衰的发生有明确的危险因素、有结构方面的必要条件
在出现左室功能异常或者心衰症状之前进行干预，可以显著减少人群的心衰发病率和死亡率
心衰的两种类型： HFpEF和HFrEF
[5]
HFpEF认识仍不清楚，一种意见认为本病代表了向HFrEF转变的阶段。
另一种意见则认为這是两种截然不同和独立的疾病
目前心衰诊断的难点:临床症状缺乏特异性
超声心动图诊断心衰所遇到的问题
HFpEF的诊断标准
一.符合HFpEF的临床特点
1. 有心衰的症状(如气急)和/或体征(如浮肿)
2. LVEF ≥45%，超声心动图和/或胸片上左室和全心均未见明显增大。
3. 心脏结构性病变证据如左房增大、左室肥厚，或伴超声心动图上舒张性心功能障碍
二. HFpEF符合的流行病学和人口学特点
1.老年人
2.有长期高血压史，或心衰病因为高血压;
3. 大多为女性
4. 部分患者伴糖尿病、心房颤动、肥胖等
三. 生物学标志物BNP/NT-proBNP
轻至中度升高
至少应超过”灰色区域”
需要简便、客观、可信、敏感、特异性高
的生物学标记物
◆BNP
◆NT-ProBNP
◆ST2（白细胞介素受体家族成员）
◆Galectin-3（半乳凝素3）
◆MMP（基质金属蛋白酶 metalloproteinases）
◆微小RNA（miRNA）：miR423-5p、miR320a、miR22和miR92b
T细胞
二、NT-proBNP生物学特征
利钠肽家族
6种心血管型肽：
◆ ANP（心房利钠肽，28肽）
——ANP存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌ANP。
◆BNP （ B型利钠肽，32肽）
——主要存在于心脏中；心房、更主要的心室肌细胞是BNP的主要来源。最近发现心脏成纤维细胞等也可以产生BNP。
◆CNP （ C型利钠肽，22或53肽）
——CNP主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于ANP和BNP，心脏组织中几乎没有CNP。
◆Urodilatin（U型利钠肽，32肽）
——由肾脏以旁分泌的方式分泌，具有利钠利尿作用。
◆DNP和VNP研究不多
NT-proBNP的合成
[6][7]
◆NT-proBNP基因位于1号染色体上，并与ANP基因相邻 (长约8 kb)1
◆NT-proBNP心房细胞的组织表达较心室细胞丰富。但由于心室体积远大于心房，70－88％的BNP来源于心室细胞
◆除心肌细胞外，人体的大脑、肺、肾脏、大动脉及肾上腺还有低浓度的BNP释放
B 型利钠肽的合成释放与清除
[8]
那么大家会问BNP和Nt-proBNP的不同。那么我们首先来看Nt-proBNP的合成过程。在人的心室细胞里面最早的成分是一个pre-proBNP，是一个134个氨基酸的多肽。当心室壁受到的压强负荷不断增强时候，心室壁细胞会分泌pre-proBNP到血液里面去变为proBNP，在内切酶的作用下proBNP可以一切为二，一个长肽链76个氨基酸的NT-proBNP，另一个是短肽链，32个氨基酸的BNP，BNP参与体内主要代谢。而NT-proBNP作为这个过程的代谢产物，没有什么生物学活性但是可以作为产生BNP及代谢多少的指标。
NT-proBNP与BNP的区别
三、NT-proBNP对急性心衰
的诊断和预后评估
PRIDE 研究
[9]
研究设计和过程
◆前瞻性，盲性
◆纳入599名主诉为呼吸困难的患者
◆纳入后，收集患者的基线临床特征，病史和体格检查以及标准诊断研究的结果
◆急诊室处理的医生被要求作出临床诊断和急性HF可能性的估计(从0-100%)
◆研究主要终点：NT-proBNP与临床判断对于心衰诊断准确率的比较
入选患者包括各类常见的急性呼吸困难的患者
入选的599位患者包括了各种在急诊室候诊常见的导致急性呼吸困难的疾病,包括:急性心衰,慢性阻塞性的肺炎COPD,肺炎，急性冠脉综合征支气管炎肺栓塞,这些疾病都包括在599名患者中.
急性HF患者的NT-proBNP水平显著高于非心衰的呼吸困难患者
从结果上,我们可以看到,如果一个患者的急性呼吸困难是由于心衰引起的话,那么NT-proBNP水平非常得高,平均值水平达到4435,而如果患者并不是心源性的而是由于呼吸系统的话,那么NT-proBNP的均值非常的低,只有100。而如果患者既往本身有心衰心慌病史的话,那么他的NT-proBNP急性水平也会相应的提高,是1175.那么从NT-proBNP的平均水平可以非常容易的帮助我们鉴别是心源性的呼吸困难还是肺源性的呼吸困难。
NT-proBNP 水平和HF症状严重程度密切相关
并且同样对于一个心衰患者来说,他的NT-proBNP和心衰的严重程度也是一个非常好的线性关系。我们可以看到对于二级三级四级心衰NT-proBNP是逐渐升高的,我们可以从NT-proBNP的水平来判断出患者心衰的严重程度.
NT-proBNP是急诊室呼吸困难患者诊断急性心力衰竭的最佳独立预测因素
我们可以看到同其他各种检测心衰,评估心衰的症状体征指标相比较,NT-proBNP是急诊室呼吸困难患者诊断急性心力衰竭的最佳独立预测因素.其诊断的支持力度远远高于其他的一些非特异性的体征证据.
如何考虑年龄对NT-proBNP的影响？
NT-proBNP国际合作研究（ICON STUDY）
[10]
1256名患者进行多中心分析,来评估用什么样的值能更好地检测肾功能和年龄对NT-proBNP升高的影响
无论年龄,NT-proBNP300pg/mL是最佳的心衰排除截定点
通过icon study的研究证实了排除心衰的最佳的截定点依然和pride study一致,NT-proBNP300,但是其敏感性达到99%,是最佳的心衰排除截定点.
使用年龄分层的 NT-proBNP“纳入”截定点可提高心衰诊断的准确性
而对于对于诊断心衰的NT-proBNP截定点，icon study建议使用不同的年龄分层。小于50岁的患者诊断心衰的截定点建议450,50-75岁的患者建议使用900,而大于75岁的患者,所有患者的NT-proBNP的截定点可以提高到1800。设定不同的年龄范围，使用不同的截定点，可以进一步提高心衰诊断的准确性。
急性呼吸困难心衰诊断 NT-proBNP对于男性和女性同样有效
[11]
而icon study同样也证实,性别对于NT-proBNP的诊断并没有影响,无论男性还是女性,NT-proBNP都可以用于急性心衰的诊断.
NT-proBNP 协助临床诊断（2014中国心衰指南 I类推荐，A级证据）
NT-proBNP用于急性心衰的诊断
[4]
这里展示了使用NT-proBNP诊断急性心衰的流程。疑似急性心衰患者，将根据其不同的NT-proBNP水平被分类管理。NT-proBNP<300 ng/L的，可以直接排除；NT-proBNP大于年龄分层的纳入截断值的，很可能为心衰，需要按急性心衰进行处理；其中NT-proBNP>10000 ng/L的患者，其很可能为心衰且很严重，需入院严密监测；对NT-proBNP大于300ng/L，但又小于年龄分层的确认截断值的，此时不能明确诊断，我们称之为“灰区”，此部分患者需要结合临床症状适当诊断和治疗。
灰 区
BNP浓度的参考值上限为100 pg/mL
NT-proBNP的参考范围如下表：
在灰区值的患者有约20%仍然有心衰存在，有80%的患者是其他因素引起的NT-proBNP的升高。
ICON研究：急性呼吸困难患者NT-proBNP值位于灰区时，还应考虑：
[13]
Icon study的研究证实,如果这个患者的NT-proBNP值落在灰区可能需要考虑包括以下的疾病:慢性阻塞性肺病/哮喘，肺炎支气管炎，急性冠脉综合征胸痛，心律失常，心动过缓，肺癌，焦虑症，肺栓塞，肺动脉高压，心包炎等。这些都可能引起NT-proBNP的轻度升高。
NT-proBNP值位于灰区（Grey Zone）时，对于HF的鉴别诊断应考虑以下因素
在病人的NT-proBNP落在灰区的时候,我们应该结合病史体征做一个鉴别诊断。这时候鉴别体征我们需要考虑以下的因素：患者是否有咳嗽,是否使用了利尿剂,是否有阵发性呼吸困难,颈静脉怒张,心力衰竭病史,。这些可以帮助我们提示是否有心衰的病史的体征,可以帮助我们更好的进行鉴别诊断。
可引起NT-proBNP升高的常见疾病（心室壁压力负荷升高的因素）
我们可以看到这张表罗列了可能引起NT-proBNP升高的常见疾病。它的原则其实是一样的,任何引起心室壁压力负荷升高的因素都可以导致NT-proBNP的升高,比如冠脉缺血,既往的心衰病史,心肌的疾病,如心室肥厚,心肌炎心包炎,瓣膜病,还有其他的一些肺源性的疾病比如肺动脉高压,肺心病,肺栓塞。并且全身的疾病也会导致导致对于心脏压力的升高,比如严重的感染,烧伤,ARDS卒中,肾功能不全等都可以引起NT-proBNP的升高.
无论是否诊断HF，灰区NT-proBNP值患者的预后比低NT-proBNP的患者差!
[14]
那么无论患者是什么原因的NT-proBNP升高,对于我们都有一个很重要的启示，就是NT-proBNP升高的患者都要比BNP升高的患者预后要差。我们可以在这张图上看到,无论是急性心力衰竭导致NT-proBNP升高还是非急性心力衰竭导致的NT-proBNP升高,其累计生存率都要高于NT-proBNP较低的患者群。因此,不管其升高是什么原因,其升高都提示患者预后不良.
NT-proBNP在急性呼吸困难患者心衰诊断的评价
◆在呼吸困难患者中诊断和排除急性心力衰竭NT-proBNP具有良好的敏感性和特异性
◆NT-proBNP检测在评估急性呼吸困难时优于临床判断
◆单用NT-proBNP并不是一个最好的指标。除了NT-proBNP还要加上其他的临床判断，来做一个综合的判断。
我们对NT-proBNP在急性呼吸困难的患者心衰诊断上做一个简单的小结和评价:在呼吸困难患者中诊断和排除急性心力衰竭，NT-proBNP是一个非常好的指标,它在心衰诊断方面的准确性往往要高于单纯临床症状的判断,但是单用NT-proBNP并不是一个最好的指标。除了NT-proBNP还要加上其他的临床判断.证据结果来做一个综合的判断。
◆对于排除急性心力衰竭，NT-proBNP 300 ng/L的阴性预测值为98%
◆ 对于诊断急性心力衰竭，NT-proBNP按年龄分层为450/900/1800 ng/L 以对应<50/50-75/>75 岁能提高准确性，因此推荐按年龄分层
◆灰区值鉴别诊断需要综合临床判断，且NT-proBNP位于灰区提示患者预后较差
在筛查心力衰竭的时候,NT-proBNP使用300是排除心力衰竭一个最好的截定点。对于诊断心力衰竭,icon study提示我们需要根据年龄进行分层。对于50岁/50-75岁/>75岁,分别使用450/900/1800等不同的截定点来进行心衰的诊断.这样可以进一步提高NT-proBNP的心力衰竭的诊断准确率。如果患者超出300的排除截定点,但又小于450/900/1800诊断截定点时,我们定义这个为灰区值,对于灰区值的结果我们应该结合临床因素,做出一个鉴别诊断。
四、NT-proBNP用于慢性心衰管理
NT-proBNP有助于慢性心衰患者的临床评估
2014心衰指南推荐血浆NT-proBNP为慢性心衰患者的常规检查（I类，A级）
可用于因呼吸困难而疑为心衰患者的诊断和鉴别诊断
NT-proBNP＜125 ng/L时不支持慢性心衰诊断
敏感性和特异性低于急性心衰时
可用来评估慢性心衰的严重程度和预后（I类，A级）
[12]
2014心衰指南推荐血浆NT-proBNP为慢性心衰患者的常规检查（I类，A级）
NT-proBNP与慢性心衰严重程度呈正相关
[14]
NT-proBNP与慢性心衰严重程度呈正相关，随着LVEF的降低、LVIDd的升高，NT-proBNP水平逐渐升高。
NT-proBNP与慢性心衰预后相关
NT-proBNP与慢性心衰预后相关NT-proBNP越高，患者死亡、心衰住院的风险就越高
NT-proBNP与慢性心衰预后相关NT-proBNP越高，患者死亡、心衰住院的风险就越高
连续监测NT-proBNP可判断慢性心衰预后情况
[15]
连续监测NT-proBNP水平，有助于评估慢性心衰患者的预后情况。
NT-proBNP维持在低水平、或者从高水平降至低水平的患者，其死亡率和心衰住院率均显著好于NT-proBNP维持在高水平、或者由低变高的患者。
1000ng/L 是区分NT-proBNP高低水平的很好阈值。
用于慢性心衰患者治疗效果的评估（2014心衰指南 IIa类推荐，B级证据）
[12]
◆动态测定利钠肽能否用来指导心衰治疗，尚有争论，临床研究的结果也不一致
◆中等质量证据显示利钠肽指导治疗可以降低＜75岁患者的死亡率，降低中期（9-15个月）心衰住院风险，故可作为评价治疗效果的一种辅助方法（IIa类，B级）
◆需注意，某些晚期心衰患者利钠肽水平可能正常，或因肥胖及HF-PEF存在假性正常
◆联合多项生物指标检测的策略可能对指导心衰治疗有益
HF-PEF：正常射血分数心力衰竭
动态测定利钠肽能否用来指导心衰治疗，尚有争论，临床研究的结果也不一致；
中等质量证据显示利钠肽指导治疗可以降低＜75岁患者的死亡率，降低中期（9-15个月）心衰住院风险，故可作为评价治疗效果的一种辅助方法（IIa类，B级）
“利钠肽指导治疗”研究的荟萃分析
[16]
已发表的临床研究的荟萃分析显示，“利钠肽指导慢性心衰治疗”偏向有利的结果。
利钠肽指导慢性新筛的治疗，能改善患者生存率。
NT-proBNP指导慢性心衰治疗PROTECT 研究
[17]
最新的PROTECT研究，直接对比了NT-proBNP指导慢性心衰治疗和常规心衰治疗的结果。
使用1000ng/L作为指导治疗的目标值。
改善总心血管事件和无事件生存率PROTECT研究
PROTECT研究结果显示，NT-proBNP指导慢性心衰治疗，可减少心血管时间数量，改善患者生存率。
NT-proBNP 对慢性稳定性心衰治疗监测小结
[12]
◆2014心衰指南推荐血浆NT-proBNP为慢性心衰患者的常规检查（I类，A级）
◆NT-proBNP＜125 ng/L时不支持慢性心衰诊断（I类，A级）
◆NT-proBNP 与心衰严重程度相关，可用来评估慢性心衰的严重程度和预后（I类，A级）
◆NT-proBNP 指导的心衰治疗，降低＜75岁患者的死亡率，降低中期（9-15个月）心衰住院风险（IIa类，B级）
五、NT-proBNP在冠心病中应用
稳定性冠心病患者中的风险预测NT-proBNP水平升高与预后不佳相关
PEACE研究
在3761位稳定性CAD患者中，NT-proBNP水平升高是以下结果的独立预测因素：
[18]
稳定CAD患者：NT-proBNP 越高，长期生存率越低
[19][20]
The importance of NT-proBNP levels for prognostication are not only restricted to unstable coronary syndromes. Indeed, concentrations of NT-proBNP are related to long-term, all-cause mortality in patients with stable CAD, independent of LV systolic dysfunction and other risk factors1,2. NT-proBNP provides better prognostic information than clinical risk factors, echocardiography and nuclear stress tests3.
On the left are patients from a cohort of subjects with chronic stable angina but without established heart failure, followed over a decade. The results indicate profound prognostic value from a single measurement of NT-proBNP in these subjects. On the right are patients from the Heart and Soul study, similar to the cohort on the left, with chronic stable angina, again demonstrating prognostic value of NT-proBNP over the longer term
稳定CAD患者：NT-proBNP 越高，长期心血管死亡发生率越高
[21]
In the PEACE trial, 3761 low risk patients with stable coronary artery disease had both NT-proBNP and BNP measured. In this study, NT-proBNP quartiles were able to identify a significant risk for mortality, despite the overall low risk nature of the population.
稳定CAD患者：NT-proBNP 越高，长期心衰发生率越高
In a similar fashion, concentrations of NT-proBNP identified a risk for heart failure,
稳定CAD患者：NT-proBNP 越高，长期卒中发生率越高
As well as, interestingly enough, a risk for stroke, in this overall low-risk patient cohort. Taken together, the results suggest that NT-proBNP provides independent risk prediction for cardiac and vascular complications in a cohort of low-risk but nonetheless at-risk patients. The next question is whether NT-proBNP and BNP showed similar prognostic information in this patient cohort.
不稳定性冠心病患者中的风险预测NT-proBNP升高与死亡率增加相关
[22]
NSTE ACS患者：NT-proBNP越高，一年期死亡率越高
[23]
In contrast to the uncertainty about the DIAGNOSTIC role for NT-proBNP in ACS, the PROGNOSTIC value of the marker is undisputed. Observational studies (>12,000 patients) showed NT-proBNP levels obtained in the acute/subacute phase after NSTE-ACS are strongly associated with mortality. The relation between NT-proBNP concentrations and hazard in ACS is directly proportional, and the magnitude of prediction by NT-proBNP exceeds that of most other risk markers in ACS.
Seen here are the rates of death at one year as a function of NT-proBNP concentrations in the GUSTO-IV ACS study of NSTE-ACS. In this trial, concentrations of NT-proBNP were the strongest predictor of death, superior to troponin concentrations or measures of renal function.
高NT-proBNP的ACS患者无不良事件生存率明显低于低NT-proBNP患者
[24]
NT-proBNP在任何时期都是心血管不良事件的独立危险因素
六、小 结
[12]
NT-proBNP 在急性心衰中的应用
◆NT-proBNP是诊断AHF的可靠因子（I类，A级）
——排除急性心力衰竭，推荐 NT-proBNP <300 ng/L；
——按年龄分层提升了NT-proBNP的整体预测性能，推荐使用 ICON 试验中高效的三界值 450/900/1800 ng/L；
◆NT-proBNP 是评估AHF预后的有力指标（I类，A级）
——高的NT-proBNP值预示不良的AHF预后；
——短期预后界值推荐5000 ng/L，长期预后界值推荐1000 ng/L。
NT-proBNP 在慢性稳定性心衰中的应用
◆2014心衰指南推荐血浆NT-proBNP为慢性心衰患者的常规检查
（I类，A级）
◆NT-proBNP＜125 ng/L时不支持慢性心衰诊断（I类，A级）
◆NT-proBNP 与心衰严重程度相关，可用来评估慢性心衰的严重程度和预后（I类，A级）
◆NT-proBNP 指导的心衰治疗，降低＜75岁患者的死亡率，降低中期（9-15个月）心衰住院风险（IIa类，B级）
参考文献：
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