在第15期全国心力衰竭骨干研讨班活动中，来自国家心血管病中心 — 阜外医院张健教授带来了题为“心衰时心脏的代谢特点暨代谢药物的临床应用”的精彩报告。

 

 

 

一、概述

 

心力衰竭的流行特点

过去40年中，随着血压、血脂和多种危险因素的控制，冠心病治疗水平的提高，心血管病的患病率、AMI的死亡率显著下降

然而，心血管病仍然是发达国家的首要死因，主要归因于心力衰竭的患病率和死亡率增加

【心力衰竭的流行病学表现出】

1.患病率高

2.致残致死率高

3.医疗花费巨大

 

心力衰竭的治疗进展和困惑

◆洋地黄  200多年   改善症状

◆利尿剂  半个多世纪  改善症状

◆血管活性药物  40年  改善症状  

◆ACEI、β-B和醛固酮受体抑制剂  拮抗过度兴奋的神经内分泌系统，改善症状；长期应用逆转重塑、提高生活质量、延长生命

 

然而，多数患者仍将走向终末期心衰，如何进一步提高和延缓病情发展？

 

 

二、能量代谢

 

是否我们忽视了什么？

[1]

 

“

没有什么比忽略显而易见的事物更让人恼火的,比如能量底物代谢,后者早应作为改善衰竭心脏心功能的潜在药物治疗靶点。血流动力学、冠脉血流以及心脏结构的复杂变化掩盖了这一显而易见的事实,即心脏是个高效的能量转换器

—    Heinrich Taegtmeyer

”

 

 

♥心衰是一种代谢性疾病，心肌能量代谢异常在心衰发病机制中起重要作用

♥能量代谢疗法有可能成为慢性心衰的全新的治疗靶点

 

 

被忽视的“能量饥饿”

[2]

 

心脏的能量代谢

◆心脏耗能居全身器官之首，平均10-15秒整个心脏的ATP库会更新一次，心脏通过能量代谢将储存于脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为机械能

◆脂肪酸供能60%-90%，为最优底物，葡萄糖为次选底物，提供10%-40%的能量

◆正常能量代谢三步骤

①心肌细胞氧化代谢能量底物产生ATP；

②ATP储存；

③ATP的利用。

 

生命周期中的心脏代谢

◆1.在子宫内，胎儿心脏依赖于碳水化合物作为底物产生ATP (Fisher 1984)

◆2.随着心脏的成熟，循环脂肪酸成为主要的产生能量的底物(Lopaschuk et al. 1994)

◆3.在饥饿或糖尿病时，心脏的产能则更加依赖脂肪酸  (Belke et al.2000, Mazumder et al. 2004)

◆4.缺氧或衰竭的心脏则主要依赖于碳水化合物，特别是葡萄糖  (Allard et al. 1997, Barger et al.1999, Tian 2003)

◆5.心脏代谢中不仅能利用葡萄糖和脂肪酸作为底物，它还能够利用酮、乳酸和内源性物质(如：糖原和甘油三酯)作为底物

 

 

正常心肌的能量代谢过程（一）：底物的利用

 

正常心肌的能量代谢过程（二）：氧化磷酸化

正常心肌的能量代谢过程（三）：ATP的转移和利用

 

 

反思心脏病的治疗途径：从心脏重构到代谢重构

[3]

2004年Van Bilsen提出心肌代谢重构(Metabolic Remodeling)的概念，即心肌能量代谢改变是导致心肌结构和功能异常的重要原因，具体而言，衰竭心脏由于细胞能量代谢底物产能比例变化，脂肪酸代谢途径过度激活，导致心肌总能量生成减少，加重心脏收缩及舒张功能障碍，最终导致心肌结构和功能产生异常的现象。这一认知进一步深化了人们对心功能不全的认识。

 

[4]

竭心肌的代谢重塑-1

概念：指心力衰竭时，心肌糖类、脂肪代谢紊乱，引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象

1.心脏底物利用的转变   衰竭心肌利用葡萄糖产生ATP的比例相对增加，脂肪酸氧化代谢比例下降，呈现出胚胎能量代谢的特点

(1)可能与成年型基因葡萄糖转运子-4(GLUT-4)转录下调有关

(2)心衰时CPT-1的表达下调，活性下降，病变心肌利用脂肪酸氧化的机能下降

 

衰竭心肌的代谢重塑-2

2.线粒体功能障碍：心力衰竭时，心肌亚细胞结构的重塑，线粒体功能障碍，可能由于RAAS、NS系统持续过度激活，氧化应激增强等因素导致

(1)衰竭心肌中线粒体最大耗氧率显著降低，ATP酶活性降低约20%-30%，ATP产生和储备减少，利用障碍

(2)ROS增加，加重了线粒体的功能障碍，氧自由基增加诱发了心肌细胞凋亡

(3)ROS激活MMP，进一步导致心肌细胞肥大、凋亡和间质纤维化

 

衰竭心肌的代谢重塑-3

【心肌高能磷酸盐的改变】

研究表明，衰竭心肌中肌酸转运体功能下调，导致心肌组织中总计算和磷酸肌酸下降，高能磷酸化合物减少

【缺血性心肌的代谢改变】

(1)中重度缺血导致心肌的糖氧化磷酸化抑制，脂肪酸氧化增强，游离脂肪酸堆积、细胞内中毒

(2)迅速短期缺血导致线粒体缺氧，细胞内酸中毒，高能磷酸化合物降解，

(3)慢性长期缺氧细胞内酸中毒加重，乳酸、ATP、肌酸磷酸下降，线粒体功能抑制，致细胞死亡

 

 

 

心力衰竭是一种慢性代谢病？底物利用障碍、能量物质缺乏将促进心肌重塑，促进慢性心衰的进展。

 

 

 

 

 

心力衰竭治疗的新靶点

 

◆拮抗神经内分泌的治疗 

(1)ACEI可以通过改善衰竭心脏的线粒体中脂肪酸的氧化，增加能量的产生

(2)-B可以降低循环中的FFA，促进葡萄糖的摄取和利用

◆促进葡萄糖的代谢

1.曲美他嗪：改善心肌代谢，保护内皮功能，减少炎症反应，减少细胞凋亡和坏死，减少线粒体通透性等

2.肉碱酰基转移酶(CPT-I)抑制剂：阻止FFA进入线粒体的关键酶，减轻脂肪酸对PDH的抑制，增加葡萄糖和乳酸的氧化

◆增强脂肪酸氧化

L-卡尼汀：

◆增强呼吸链功能

辅酶Q10：

◆补充磷酸肌酸

肌酸磷酸钠

[5]

三大类能量代谢治疗药物

心肌代谢治疗药物

心肌代谢疗法—底物的调节

[6]

 

HF 时心肌能量代谢的底物发生改变，由优先利用FA 变为优先利用葡萄糖作为能量代谢的底物。尽管葡萄糖代替FA 氧化，比较消耗每个氧原子产生的ATP 量，有轻微的节约效应，但综上所述，FA 氧化减少并不能完全被葡萄糖氧化增强所代偿，衰竭心肌ATP 再生率全面减少，心肌ATP含量减少，线粒体功能障碍。心肌存在着进行性能量衰竭，最终导致心脏功能的降低。

 

 

 

左卡尼汀对AMI后LV重塑的影响 CEDIM I 研究

[7]

◆目的: 观察左卡尼汀对前壁AMI患者左室扩张的长期影响.

◆方法: 随机、双盲、对照、多中心472名前壁AMI患者入选，左卡尼汀（L-CN)组233名，对照组239名。

◆入选病人均为首次急性心梗，发病24小时内，年龄<80岁。

 

CEDIM I 研究

 

结论：

CEDIM研究显示在初次发病的急性心梗患者中，早期、长期的可益能治疗可以遏制左心室的扩张，从而保护心功能。这种益处至少可以持续12个月，和ACEI减轻急性心梗后的左室重构的作用相当。

 

左卡尼汀在冠心病二级预防的价值一项荟萃分析研究

[8]

Peluso教授介绍了几项典型临床试验，下面我针对一项关于研究左卡尼汀对急性心肌梗死作用荟萃分析的主要结果进行一简单汇报，该荟萃研究入选了年龄≥18岁，采用左卡尼汀组与安慰剂对照的临床试验，对有临床数据的各项观测指标分别进行荟萃分析，发现左卡尼汀对于急性心肌梗死患者具有明显益处。

 

左卡尼汀明显降低急性心肌梗死患者—— 室性心律失常的发生

首先我们观察与对照组相比，左卡尼汀对心律失常的影响。这是研究终点包括室性心律失常试验入选患者的特点。

 

左卡尼汀明显降低急性心肌梗死患者——室性心律失常的发生

[8]

共有229例急性心肌梗死患者纳入分析，室性心律失常包括室性期前收缩、频发室早及短阵室速。分析后发现，左卡尼汀的可以明显减少室性心律失常的发生。

 

左卡尼汀明显降低梗死后心绞痛的发生

对261例急性心梗患者荟萃分析发现，与对照组相比左卡尼汀可以减少40%梗死后心绞痛的发生。

 

左卡尼汀有降低心肌梗死患者全因死亡率的趋势

在心梗患者预后分析上，共有11项试验3579例患者纳入研究，荟萃分析后发现左卡尼汀有降低心梗患者死亡率的趋势。

 

左卡尼汀与慢性心力衰竭的研究荟萃：心脏超声参数的影响

左卡尼汀对收缩性心力衰竭及舒张性心力衰竭的作用，主要通过二维心脏超声及彩色多普勒来判断。自1994到2010年，多项随机实验研究了左卡尼汀对心衰患者心脏超声指标的影响，我们对其中5项临床射血分数数据齐全的研究进行荟萃分析发现

 

左卡尼汀延长慢性心衰患者的运动时间

在对这四项随机对照实验进行荟萃分析后发现左卡尼汀可明显延长患者的运动时间达60.52s。

 

左卡尼汀改善收缩性心衰患者左室射血分数

左卡尼汀可明显提高慢性心衰患者的左室射血分数达5.64%。

 

联合代谢治疗，全面优化心功能不全治疗

综上所述，从机制上讲，心功能不全患者联合曲美他嗪治疗可为“饥饿”细胞补充“能量”，增加心肌收缩力，改善心功能不全症状，长期治疗可改善生活质量，最终改善预后，这些获益均以得到多项随机对照研究的证实，此外目前已有研究提示曲美他嗪可提高中重度心功能不全患者生存预后，因此，我们讲联合曲美他嗪可优化心功能不全治疗，使左心功能不全患者获益最大化。

 

 

参考文献：

 

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[1]Circulation. 2004;110:894-896

[2]Braunwald’s Heart Disease, 8th edition, P558

[3]Cardiovasc Res. 2004,61:218-226

[4]Van Bilsen M, et al. Cardiovasc Res, 2004, 61: 218-226

[5]Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29

Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22

Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1

Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849

[6]Fragasso G, et al. J Am Coll Cardiol, 2006, 48: 992-998.

[7]JACC; 26, 1995

[8]James J et al 2013

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专家简介

 

张健，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师。现任国家心血管病临床医学研究中心副主任，中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心主任。中国医师协会心力衰竭专业委员会主任委员、中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组副组长；中国病理生理学会心血管专业委员会理事和国际心脏研究会（ISHR）中国分会委员；北京医学会急诊医学分会副主任委员；海峡两岸医药卫生交流协会心血管病重症医学专委会副主任委员等。担任《中国循环杂志》常务编委以及《中华心血管病杂志》、《中华老年医学杂志》、《中国心血管病杂志》、《中西医结合杂志》、《中华临床医师杂志》等编委。