在第15期全国心力衰竭骨干研讨班活动中，来自首都医科大学附属北京友谊医院的沈潞华教授带来了题为“急性心力衰竭药物治疗进展”的精彩报告。

 

 

 

 

概况

急性心力衰竭的概念

◆急性心力衰竭（急性心衰）是指心衰症状和体征迅速发生或恶化。

◆临床上以急性左心衰竭最为常见，急性右心衰竭则较少见。

◆急性左心衰竭指急性发作或加重的左心功能异常所致的心肌收缩力明显降低、心脏负荷加重，造成急性心排血量骤降、肺循环压力突然升高、周围循环阻力增加，从而引起肺循环充血而出现急性肺淤血、肺水肿，以及伴组织器官灌注不足和心原性休克的一种临床综合征。

◆急性右心衰竭是指某些原因使右心室心肌收缩力急剧下降或右心室的前后负荷突然加重，从而引起右心排血量急剧减低的临床综合征。

 

急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因

[1]

据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭

 

急性心衰的常见病因

◆慢性心衰急性加重

◆急性心肌坏死和(或)损伤

◆急性血流动力学障碍

 

可能导致心衰迅速恶化的诱因：

◆心律失常

◆急性冠状动脉综合症及其机械并发症

◆急性肺栓塞

◆高血压危象

◆心包填塞

◆主动脉夹层

◆手术的围术期

◆感染

◆围产期心肌病

 

感染是促使心衰患者住院的主要诱因

[2]

CHINA-HF研究：自2012-01至2014-12国内88家医院提供8516例心衰患者数据进行分析，患者平均年龄66岁，54.5%为男性

 

急性左心衰竭的临床表现

◆基础心血管疾病的病史和表现

◆早期表现：疲乏或运动耐力明显减低，心率增加15 ～20次/min；劳力型呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难、高枕睡眠等；查体：左心室增大、奔马律、P2亢进、双肺湿罗音、干鸣音。

◆ 急性肺水肿：起病急骤，病情可迅速发展至危重状态。突发的严重呼吸困难、端坐呼吸、喘息不止、烦躁不安并有恐惧感，呼吸频率可达30～50?次/分；频繁咳嗽并咯出大量粉红色泡沫样血痰；听诊心率快，心尖部常可闻及奔马律；两肺满布湿罗音和哮鸣音。

◆心源性休克：

主要表现为：

——持续低血压，收缩压降至90mmHg?以下，且持续30?分钟以上。

——血流动力学障碍：PCWP≥18mmHg，心脏排血指数（CI）≤?2.2L  · min-1· m-2（有循环支持时）

       或1.8L  · min-1· m-2（无循环支持时）。

——组织低灌注状态，可有：

1.皮肤湿冷、苍白和紫绀；

2.尿量显著减少（<20ml/h），甚至无尿；

3.障碍

4.代谢性酸中毒。

2016ESC心衰指南更新十大要点：推荐七

推荐七：

对疑似急性心衰的患者，应尽可能缩短所有诊断和治疗决策的时间

在起病初始阶段，需提供循环支持和(或)通气支持，防止患者出现心源性休克和(或)通气障碍

 

 

急性左心衰竭的临床评估

◆评估时应尽快明确：

——容量状态

——循环灌注是否不足

——是否存在急性心衰的诱因和（或）合并症

 

急性心衰的治疗

 

2016ESC心衰指南更新十大要点：推荐七

推荐九：

在急性心衰的早期阶段，基于临床症状的评估(如是否存在充血和外周低灌注)选择最优治疗策略

谨记，低灌注不等同于低血压，但低灌注往往伴随着低血压

 

 

临床评估：

——基础心血管疾病

——急性心衰发作的诱因

——病情严重程度和分级，并估计预后

——治疗的效果

此种评估应多次和动态进行，以调整治疗方案。

 

2016ESC心衰指南更新十大要点：推荐七

推荐八：

需迅速识别并存的威胁生命的临床情况和/或易感因素(CHAMP，包括急性冠脉综合征、高血压急症、心律失常、急性机械并发症、肺栓塞)，并根据指南推荐进行相应的特异性治疗

 

 

疑似急性心衰的初始评估

[3]

 

治疗目标:

——改善急性心衰症状

——  稳定血液动力学状态

——避免急性心衰复发

—— 改善远期预后

 

急性左心衰竭处理流程

 

急性心衰早期阶段的治疗需基于临床症状进行评估

[3]

 

急性左心衰竭的一般处理

◆体位：静息时明显呼吸困难者应半卧位或端坐位，双腿下垂以减少回心血量，降低心脏前负荷；

◆吸氧：适用于低氧血症和呼吸困难明显，尤其指端血氧饱和度＜90%的患者。如需吸氧，应尽早采用，使患者SaO2 ≥95%(伴COPD者SaO2 ≥90%）。

 

急性心衰的一般处理

◆出入量管理：

——肺淤血、体循环淤血及水肿明显者应严格限制饮水量和静脉输液速度。无明显低血容量因素（大出血、严重脱水、大汗淋漓等）者，每天摄入液体量一般宜在1500ml以内，不要超过2000ml。保持每天出入量负平衡约500ml，严重肺水肿者水负平衡为1000～2000ml/d，3至5天后过渡到出入量大体平衡。

——同时限制钠摄入＜2g/d。

 

急性心衰的药物治疗

 

基础治疗：

◆阿片类药物如：吗啡（ Ⅱa类，C级）——伴明显和持续低血压、休克、意识障碍、COPD等患者禁用。

◆洋地黄类（ Ⅱa类，C级）

◆利尿剂（Ⅰ类，B级）

——袢利尿剂：适用于急性心衰伴肺循环和（或）体循环明显淤血以及容量负荷过重的患者。

——常用呋塞米，先静脉注射20~40mg，继以静脉滴注5~40mg/h，其总剂量在起初6h?不超过80mg，起初24h?不超过160mg。亦可应用托拉塞米10~20mg静脉注射。如果平时使用袢利尿剂治疗，最初静脉剂量应等于或超过每日所用剂量。

血管加压素

 

血管加压素在心衰病理中扮演重要角色

[4]

 

血管加压素(抗利尿激素)

[5][6]

◆名称：血管加压素，精氨酸血管加压素(AVP)，抗利尿激素(ADH)

◆唯一主要影响水排泄的激素

◆９个氨基酸的肽类激素

◆在下丘脑的视上核和室旁核合成

◆通过神经干输送到垂体神经叶（后叶）中贮存，　

◆需要时分泌至血液中

 

心衰患者AVP升高的机理和后果

[7][8]

 

心衰越严重，AVP越高

[9]

 

托伐普坦作用机制

[10]

 

苏麦卡R提高血管渗透压改善水肿

 

托伐普坦降低体重

[11]

EVEREST短期：明显改善心衰症状

 

托伐普坦有效纠正低钠

托伐普坦对左心室重构无不良影响

 

托伐普坦降低低钠患者心血管患病率和出院后死亡率

[12]

 

EVEREST研究显示了一致的结果。 

EVEREST是迄今入组人数最多的临床试验，总共4133患者参加了研究

长期结果显示：托伐普坦不恶化所有病因死亡率以及心血管死亡率/心衰住院率；

对于严重低钠血症患者(<130 mEq/L)托伐普坦能降低心血管患病率和出院后死亡率

 

托伐普坦缩短心衰合并低钠血症患者的住院时间

[13]

 

托伐普坦对肾功能的影响

[14]

心力衰竭疾病进程以及治疗中有两个因素不能忽略，一是肾功能、另一个是神经激素

苏麦卡对肾脏功能的影响是有益的

该试验显示：使用托伐普坦后患者的GFR、ERPF：(Effective renal plasma flow,肾脏有效血浆流量）和RBF?(renal?blood flow肾脏血流)都是正面的影响， 

而呋塞米都是负面的影响，也是说使用长期使用呋塞米会损伤肾功能。当患者肾功能顺伤后对其它产品，包括托伐普坦就没有效果了。 

 

托伐普坦对神经激素的影响

[15]

 

苏麦卡对神经激素影响甚微, 不增加醛固酮，对其它神经激素的激活也远低于呋塞米。 

随着呋塞米的用量增加，醛固酮、血管肾素活性和肾上腺素水平都随呋塞米用量的增加而增加。

但是，即使增加托伐普坦用量，对于神经体液因子影响也不大。   

神经激素激活对患者预后有不良影响

 

托伐普坦显著降低急性失代偿性心衰危险人群的肾损伤风险

[16]

 

 

小结

◆血管加压素在心衰进展中起了重要病理生理学作用(在使用ACEi和BBs情况下)

◆托伐普坦能强力清除自由水，短期显著改善心衰患者容量超负荷相关症状并纠正血钠， 不影响电解质平衡且有保护肾脏功能

◆托伐普坦长期使用对生存率没有不良影响, 对某些患者如低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有中长期的益处

◆长期使用托伐普坦安全,耐受性良好 

 

新型利尿剂——托伐普坦

◆作用机制

——血管加压素V2受体拮抗剂

◆特点：排水不排钠

◆适应症

——常规利尿剂抵抗

——低钠血症患者

——顽固性水肿

——有肾功能损害倾向

血管扩张药物

 

血管扩张剂治疗AHF的机制

 

【应用指征】

此类药可应用于急性心衰早期阶段。收缩压水平是评估此类药是否适宜的重要指标。收缩压>110mmHg?的急性心衰患者通常可以安全使用；收缩压在90～110mmHg之间的患者应谨慎使用；而收缩压<90mmHg?的患者则禁忌使用，因可能增加急性心衰患者死亡率。HF-PEF患者因对容量更加敏感，使用血管扩张剂应小心。

 

【药物种类】

◆硝酸酯类（Ⅱa类，B级）特别适用于急性冠脉综合征伴心衰的患者。

◆硝普钠（Ⅱb类，B级）适用于严重心衰、原有后负荷增加以及伴心原性休克患者。

◆萘西立肽（重组人BNP）（Ⅱa类，B级）推荐用于急性失代偿性心力衰竭。该药有扩血管、利钠、利尿、拮抗RAAS和交感神经作用，但不改善预后。

 

乌拉地尔作用机制

乌拉地尔是一种血管舒张剂。乌拉地尔属于复合性药物，呈现出至少2种不同的药理学作用。乌拉地尔主要是通过与外周突触后α1-受体相互作用，从而减少血管阻力，降低血压。然而，乌拉地尔也拮抗突触后α2-受体，但程度相对较轻。此外，乌拉地尔通过刺激后脑5HT-1A 受体而发挥中枢降压作用。乌拉地尔的5HT-1A激动作用可降低5羟色胺能神经元放电频率，减少放电频率可抑制对交感神经元的刺激。 这种抑制作用通过降低受体水平的NA浓度而抑制交感神经系统活性。交感张力的降低也归因于降低外周阻力，并从而降低血压。尽管乌拉地尔具有血管扩张和降压作用，但是其降低交感张力的作用不会导致反射性心动过速并且是支持其作用机制的核心所在。然而，乌拉地尔的中枢肾上腺阻断也可能导致反射性心动过速消除。对于交感张力的影响使得乌拉地尔可能维持肾脏灌注。有一些证据显示，尽管治疗期间可能升高去甲肾上腺素水平，但乌拉地尔可能降低高血压患者的去甲肾上腺素的敏感性而降低血压。 

 

乌拉地尔改善心功能，减少心肌耗氧量

rhBNP作用机制和代谢失活

 

新活素的作用机制是作用于效应器细胞膜上利钠肽A型受体，该受体与鸟苷酸环化酶藕联，鸟苷酸环化酶激活后使三磷酸鸟苷 (GTP) 转化为环一磷酸鸟苷 (cGMP)，作为第二信使， cGMP再激活下行信号系统，从而发挥广泛的药理作用。

 

新活素的作用机制是作用于效应器细胞膜上利钠肽A型受体，该受体与鸟苷酸环化酶藕联，鸟苷酸环化酶激活后使三磷酸鸟苷 (GTP) 转化为环一磷酸鸟苷 (cGMP)，作为第二信使， cGMP再激活下行酶信号通路－－ cGMP依赖的蛋白激酶(PKG-1)，从而发挥广泛的药理作用，如均衡扩张血管、尿钠排泄、神经激素抑制和拮抗心脏重塑，以及心肌细胞保护作用。

 

rhBNP-药理作用

 

心力衰竭

BNP增加速尿的利尿效果

 

利钠排尿，降低心脏容量负荷

 

rhBNP国内临床研究

[17]

◆入选2160例急性心衰、慢性心衰急性发作

◆治疗：在标准治疗基础上先给1.5ug/kg负荷量，再分四组（不同剂量与时间）滴注观察。

◆结果：

——1. 呼吸困难均明显改善（P<0.01）

——2. NT-pro-BNP用药5到7天下降40.29%（P<0.01），     30天仍显著下降。

—— 3. LVEF显著增加12.08%。

——4. 24小时尿量增加76.59%（P<0.01）。

—— 5. 30天内再住率5.65%，病死率9.44%。

      不良反应：低血压发生率1.44%

 

国内IV期临床试验

[18]

 

2016年欧洲ESC急慢性心衰诊疗指南更新要点：

◆药物治疗：

—— 新指南推荐对于收缩压＞90mmHg（并且无症状性低血压）的急性心衰患者可考虑静脉使用血管扩张剂以改善症状，且在用药期间应频繁监测症状和血压（IIa，B）；

—— 对于高血压性急性心衰，静脉使用血管扩张剂应作为初始治疗，以改善症状、缓解充血（IIa，B）；静脉滴注血管扩张剂期间，应经常监测症状和血压

 

2016年美国ACC/AHA《心衰诊疗指南》推荐要点：

IIb 类推荐

为了缓解因急性失代偿性 HF 而入院患者的呼吸困难，如果不存在症状性低血压，作为利尿剂治疗的一种辅助，可以考虑静内使用硝酸甘油、硝普钠或奈西立肽。

奈西立肽可降低左室充盈压，但对心输出量和尿钠排泄有不同的影响。研究证实,与利尿剂相比，该药可更迅速地减轻呼吸困难的严重程度。

 

ASCEND-ＨＦ

◆7141例　急性失代偿性心衰，在常规治疗基础上随机分nesiritide组和对照组

◆用药后6小时呼吸改善              15%vs13.4(p=0.030)

◆用药后24小时呼吸改善            30.4% vs 27.5%(p=0.007)

◆30天死亡率和心衰再住院率     9.4  % vs 10.1% （p=0.31）

◆安全性： nesiritide不导致肾脏损伤和增加死亡率

◆ nesiritide可安全应用

 

◆专家评述：可以根据患者临床受益情况选择应用 nesiritide             

 予没呼吸改善6h,24h均p<0.005或两者之一p<0.0025

 

主要复合终点: 6 及 24 h呼吸困难

ASCEND-HF试验

[19]

 

主要复合结果: 30天各种原因致死率及心衰再住院率

 

rhBNP(新活素)的临床应用

1.和其他血管扩张剂一样，可用于各种急性心衰患者

2.适合於慢性心衰急性加重(急性失代偿)，这是最常见的应用

3.顽固性心衰或难治性心衰，以及终末期心衰的间歇性治疗

4.可与其他血管扩张剂合用，也可与正性肌力药物合用。

[20]

 

 

 

抑制中性肽链内切酶可以增强内源性血管活性肽的作用

抵消心力衰竭的病生理适应机制

[21]

 

 

irBNP和脑啡肽酶活性间的关系

rhBNP的临床应用

◆通常与利尿剂合用，可显著增加尿量，迅速缓解呼吸困难；也可与其他血管扩张剂、正性肌力药物合用

◆适应症：

——急性心力衰竭或者慢性心力衰竭急性发作；

——慢性失代偿性心力衰竭长期应用；

◆应用时机：

—— 宜早用，而不是山穷水尽时才用

——可先用，而不是其他血扩剂无用时才用

 

rhBNP使用的注意事项

◆避免负荷剂量注射速度过快引起严重低血压

◆避免血容量不足、低血压以及休克状态下应用rhBNP

◆避免同时应用其他扩血管药物，以防低血压发生

◆对于存在电解质紊乱，特别是低钠血症患者应慎用

◆对于严重肾功能患者应当慎用

◆禁用于rhBNP过敏患者

 

正在研究的药物

 

重组人松弛素-2（serelaxin）是一种血管活性肽，可缓解急性心衰患者呼吸困难，降低心衰恶化病死率，耐受性和安全性良好，对HF-REF或HF-PEF效果相仿。

 

A summary of the cardiac protective actions of relaxin

[22]

[23]

 

 

正性肌力药物

 

应用指征和作用机制：此类药物适用于低心排血量综合征，如伴症状性低血压（≤85mmHg）或CO降低伴有循环淤血的患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血流供应。

 

药物种类：

◆多巴胺（Ⅱa类，C?级）：小剂量有选择性扩张肾动脉、利尿作用；大剂量有正性肌力和血管收缩作用。

◆多巴酚丁胺（Ⅱa类，C?级）：短期应用可增加心输出量，改善外周灌注，缓解症状；连续静脉应用增加死亡风险。

◆磷酸二酯酶峰抑制剂（Ⅱb类，C?级）：常见不良反应有低血压和心律失常。有增加死亡率的风险。

◆左西孟旦（Ⅱa类，B?级）：是一种钙增敏剂。正性肌力作用独立于β肾上腺素能刺激，可改善急性心衰患者临床症状、改善预后作用不劣于多巴酚丁胺，可显著降低BNP水平 。

 

左西孟旦机制-----Ca2+增敏作用

左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。

 

左西孟旦-作用机制

[24]

左西孟旦—特点

左西孟旦VS传统正性肌力药物

 

左西孟旦与传统正性肌力药物(氨力农\米力农相比)：不增加细胞内钙离子浓度；不引起心肌钙超载和耗氧量增加；不易导致恶性心律失常；其增强肌力作用呈钙离子浓度依赖性主要作用于收缩期，在舒张期对舒张功能无影响。同时不会增加患者远期死亡率

 

左西孟旦--临床应用

◆急性失代偿心力衰竭

◆围术期心脏保护

◆心肌顿抑

◆右心功能不全 

 

左西孟旦的心功能保护作用机制

[25]

◆舒张冠状动脉血管，改善心肌灌注、减轻心肌缺血

◆钙增敏作用，改善顿抑心肌的收缩功能和氧利用效率，进而减少耗氧量，使缺血损伤降至最低

◆钾通道激活作用，降低肺循环血管阻力，有效治疗肺动脉高压和右室功能不全

 

左西孟旦--推荐使用

CASINO试验 

LIDO 试验（双盲、多中心研究）

 

 

 急性心衰稳定后的后续处理

病情稳定后的监测

入院后至少第一个24 小时要连续监测心率、心律血压和SaO2，之后也要经常监测。至少每天评估心衰相关症状（如呼吸困难），治疗的不良反应，以及评估容量超负荷相关症状。

 

病情稳定后治疗

—— 无基础疾病的急性心衰：在消除诱因后，并不需要心衰的相关治疗，今后——应避免诱发急性心衰，如出现各种诱因要及早和积极控制。

——伴基础疾病的急性心衰：应针对原发疾病进行积极有效的治疗、康复和预防。

——原有慢性心衰类型：处理方案与慢性心衰相同。

 

ESC心衰诊疗指南（2016）

推荐在多学科护理和管理体系中协作收治心衰患者，以降低心衰的住院率和死亡率。

 

参考文献

 

[1]中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期

[2]张健,张宇辉,代表中国心力衰竭注册登记协作组.中国循环杂志2015; 30：413-416.

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[9]Nakamura T et al. Possible vascular role of increased plasma arginine vasopressin in congestive heart failure International Journal of Cardiology 106 (2006) 191– 195 

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Hoorn EJ,et al.Hyponatremia revisited: translating physiology to practice.Nephron Physiol.2008;108(3):p46-59. 

苏麦卡说明书

[11]Circ J 73 (Suppl.1): 127,2009

[12]Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.95-1.14)

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[25]Ann Thorac Surg 2006;81:1536–46     © 2006 胸外科医师学会

 

 

 

 

 

 

 

专家简介

 

沈潞华，主任医师。《中华老年多器官疾病杂志》副主编，《中华心血管病杂志》，《中国循环杂志》，《中国心血管病杂志》，《中国介入心脏病学杂志》，《国际循环》，《心脏起搏与心电生理学杂志》等编委，《北京医学》常务编委，《中国医刊》特约编委，发表专著参编专著5部。