【心衰国际学院】卜培莉教授：利钠肽在心衰诊断与治疗中的价值

2014中国心力衰竭诊断和治疗指南更改亮点

（1）醛固酮拮抗剂扩大至所有伴有症状（NYHAⅡ～Ⅳ级）心衰者

（2）推荐应用单纯减慢心率的药物伊伐布雷定

（3）增加了急性心衰的内容

（4）CRT的适用人群扩大至 NYHAⅡ级心衰患者

（5）推荐应用 BNP/NT-proBNP 动态监测评估慢性心衰治疗效果

（6）慢性心衰类型名称和诊断标准的修订

（7）提出患者教育、随访和康复治疗的必要性和重要性

          提出新理念和新方案

（1）提出心衰标准治疗“金三角”概念  

（2）更新和提出实施治疗步骤和路径的具体建议

（3）认为降低心率可能成为心衰和心血管病未来治疗的新靶标

（4）首次提到中药治疗心衰的研究，应重视和加强该领域深入探索

BNP 和NT-proBNP如何产生

●研究表明，心脏不仅具有泵血功能，还是一个内分泌腺。目前为止，已经确认有两种多肽由心脏分泌通过心肌细胞拉伸进入血液循环。它们分别是心房利钠肽（ANP）和B-型利钠肽（BNP）。

●ANP主要是由心房分泌，而BNP是由心室分泌的。两种利钠肽的生理生化功能相互依赖。它们是平衡机体水钠代谢和维持血压的主要调控因子。 

N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)和BNP同属利钠肽家族。

●心肌细胞受刺激后,产生含134 个氨基酸的B 型利钠肽原前体(pre-proBNP),随后形成含108个氨基酸的BNP 前体(proBNP),后者在内切酶的作用下裂解为含有76 个氨基酸、无生物活性的NT- proBNP 和含有 32 个氨基酸、有活性的B 型利钠肽(BNP)。 

BNP升高的原因

BNP＆NT-proBNP

BNP、NT-proBNP检测的临床价值

已有大量基础研究证明，NT-proBNP可以在一下几方面很好地应用于临床。

1.心衰诊断：通过NT-proBNP这样简单的量化检测，可以在症状上可疑的患者中排除非心衰患者；即NT-proBNP是良好的排除试验指标。（使用手册“NT-proBNP与心衰”和“NT-proBNP与急性心衰”）

ACC:American College of Cardiology 美国心脏病学会

AHA: American Heart Association 美国心脏学会

TIMI :Thrombolysis In Myocardial Infarction 心肌梗死溶栓治疗 

AMI :Acute Myocardial Infarction 急性心肌梗死 

2017 ACC/AHA/HFSA指南：心力衰竭的管理（更新版）

2017 ACC/AHA/HFSA指南：心力衰竭的管理（更新版）

AHA心衰生物标志物科学声明要点一览

   1.神经激素

    无症状左室功能障碍患者，血中神经激素水平也会升高；出现心衰症状时，会随严重程度相应升高

  2.细胞外基质重构标志物

    基质金属蛋白酶（MMP）或其抑制剂（TIMP）水平升高及两者比例的增加均与疾病状态相关

  3.炎症介质和氧化应激标志物

    细胞因子：这是目前最有效心衰生物标志物，包括促炎症细胞因子肿瘤坏死因子α 白介素（IL）-1、IL-6、生长分化因子15（GDF-15）和C反应蛋白（CRP）

     心衰患者体内抑制肿瘤形成的基因2（ST2）的浓度升高

     半乳糖凝集素-3（gal-3）是心衰患者中的另一种炎症反应标志物

  4.肌细胞损伤和应激

    即便没有发生急性冠脉事件，心衰患者体内也会释放肌纤维蛋白（例如TnT和TnI）

    直接由心肌释放进入循环的BNP及氨基末端NT-proBNP是心脏舒张末期应激的结果

  5.其他标志物

    MicroRNA很短，调节基因表达的非编码RNA序列

   1.BNP和NT-proBNP的预测价值是最好的，优于ANP

   2.肾功能障碍（测量肌酐或血清胱抑素C）是新发心衰的有效预测因子 

    测量多种新型标志物（ST2、Gal-3、GDF-15和肾功能标志物）可能有助于危险分层

   1.在呼吸急促患者中，BNP可以准确诊断心衰，临界值100 pg/ml的敏感性为90%，特异性为76%；除外临界值是＞400 pg/ml。使用NT- proBNP时，<50岁者的阳性临界预测值为450 pg/ml，50~75岁者为900 pg/ml，＞75岁者为1800 pg/ml

   2.射血分数保留性心衰（HFpEF）患者的利尿钠肽水平升高，但低于HFrEF患者的浓度。诊断HFpEF时，BNP和NT-proBNP的临界值分别为≥100 pg/ml和≥800 pg/ml

   3.microRNA 29a、1、21和133a的改变与HFpEF患者的心肌纤维化有关，但并未用作此类患者的诊断或预后标志物

     1. BNP和NT-proBNP升高、NYHA分级、充盈压升高或血流动力学恶化提示心衰患者的临床预后不佳及死亡风险升高。BNP每升高100 pg/ml与患者的相对死亡风险升高35%相关；可检测的hs-TnI水平可预测患者的2年死亡风险

     2.血清ST2没有改善多变量模型对患者鉴别能力

    1.在急性失代偿性心衰患者中，测量就诊时的BNP或NT-proBNP和心脏肌钙蛋白有助于明确预后或疾病的严重程度

    2.出院前BNP或NT-proBNP能够比基线值或住院期间的BNP百分比变化更有效的预测院后结局

住院管理

    在住院的急性失代偿性心衰患者中，治疗后的BNP或NT-proBNP有助于预测预后

Role of Biomarkers for the Prevention, Assessment, and Management of Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association.

Circulation. 2017 Apr 26

急性心衰早期阶段根据临床情况处理

根据临床状况分类，指南提供了两个流程

急性心衰正性肌力药的应用及左西孟旦的作用机制

 Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力

 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张

 轻度抑制磷酸二酯酶作用

中国心力衰竭诊断和治疗指南2014. 中华心血管病杂志，2014，42（2）:98

左西孟旦的作用

利钠肽的生理作用

心力衰竭-常用药物对比

重组人脑利钠肽 rhBNP(新活素) 

重点强调两点：

①起效快，缓解呼吸困难最快2分钟起效；

②不通过肾脏排泄，适用于肾功能不全患者；

    新活素药代动力学的有两个特点：一是起效快，临床应用缓解呼吸困难最快2分钟起效，二是不通过肾脏代谢，由于本品具有扩张肾血管、提高肾小球滤过率和有效滤过面积，特别适用于心衰合并肾功能不全者，或速尿耐药患者；

    另外说明一点是本品药效半衰期长于药物清除半衰期，停止给药后药效仍持续2-3小时。

新活素的药理作用

新活素的药理作用主要表现在两个方面：一是在失代偿心衰急性期通过均衡扩张血管，利尿排钠，对抗神经激素过渡激活产生的心脏毒作用，迅速降低心脏前后负荷和容量负荷，纠正心衰患者血流动力学紊乱，改善呼吸困难和全身症状体征；新活素没有正性肌力作用和正性心率作用，不增加心肌耗氧量，不诱发心律失常。另一方面，脑利钠肽是天然的抗心脏重塑剂，能直接阻抑心脏组织纤维化基因表达的上调，抑制心肌纤维母细胞合成胶原纤维，促进细胞外基质降解，维持心脏组织弹性，改善僵硬度，逆转左室重塑，到达全面心脏保护作用。

具有里程碑意义的心衰竭治疗药物

VMAC试验（急性心力衰竭的扩血管治疗）

(Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure)

PRECEDENT试验 

多巴酚丁胺和脑利钠肽对心脏节律影响的前瞻性随机研究

●这是给药期间24小时心动监测的结果，多巴酚丁胺室性心律不齐发生率明显高于脑利钠肽组。

●该试验有力地证明了脑利钠肽与多巴酚丁胺比较，无致室性心律失常作用，那末对于患者再住院率和远期死亡率作用又如何呢？

(注释：该文献为脑钠肽与多巴酚丁胺比较，室性心律失常发生率的比较性研究)

脑利钠肽-降低6个月死亡率

PROACTION试验-选择性降压作用

急性失代偿心力衰竭门诊初治应用脑利钠肽的前瞻性随机研究

●Proacation的一个重要的结论之一，单列一张幻灯说明BNP的对血压的影响是选择性的，血压较高的病人降低心脏负荷，血压较低的病人不会降低灌注

●237个病人在标准治疗的基础上，分别以静脉脑利钠肽或者安慰剂治疗至少12小时。

●Proacation的一个重要的结论之一，单列一张幻灯说明BNP的对血压的影响是选择性的，血压较高的病人降低心脏负荷，血压较低的病人不会降低灌注

●这是副作用方面。那么其他安全性疗效呢？

急性失代偿心力衰竭门诊初治应用脑利钠肽的前瞻性随机研究

新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作的安全性和疗效的2160例IV期临床试验

IV期临床试验-结论

新活素

●迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流动力学

●用药30min起显著缓解呼吸困难，改善全身症状

●与利尿剂合用可显著增加尿量

●显著降低患者NT-proBNP水平，改善治疗及预后

●低血压发生率为1.44%，低于说明书中的1.9%

●不影响患者肾功能，研究观察到降低患者肌酐水平的现象

●本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道，值得进一步深入探讨

胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.

ADHERE试验(Acute Decompensated Heart Failure National Registry)美国急性心力衰竭注册研究-早期应用，效果更佳

新活素的适应症

●急性心力衰竭或者慢性心力衰竭急性发作

●慢性失代偿性心力衰竭

●急性冠脉综合征（ACS）（急性心梗伴心衰）

●心胸外科手术围手术期

●肺动脉高压

新活素-给药方案

新活素用法用量

 《中国心力衰竭诊断与治疗指南2014》推荐：

- 负荷剂量：1.5-2.0μg/kg，3-5分钟缓慢、匀速推注

- 维持剂量速率：0.01μg/kg/min，一般3-7天

●给药：先予以负荷剂量，再使用维持剂量

●为保证药物稳定性，建议每支新活素单独配制

●早期、及时、适量使用

不良反应-低血压

●低血压发生率低，与硝酸甘油相当1。无硝酸甘油的其它不良反应（头痛）

●负荷剂量建议3-5min内缓慢推注，可减少低血压的发生率

●如果在给药期间发生低血压，采取减量、减速直至暂停使用，或同时使用升压药（如多巴胺），即可很快控制

注意事项

●避免血容量不足、低血压以及休克状态下应用rhBNP

●避免同时应用其他扩血管药物，以防低血压发生

●对于存在电解质紊乱，特别是低钠血症患者应慎用

1.Young JB, et al    JAMA  2002;287:1531-1540

超滤是清除钠水潴留的金标准

●BNP/NT-proBNP在诊断、动态评估心衰治疗效果及预后中发挥了重要作用

●BNP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护

●重组人脑利钠肽（rhBNP）循证研究显示改善心衰患者血流动力学参数、呼吸困难及全身症状、降低住院天数和死亡率，安全性良好

专家简介

卜培莉教授

●山东大学齐鲁医院心内科主任医师、山东大学教授、博士生导师，内科教研室副主任

●中华医学会心血管病学分会全国委员

中华医学会心血管病学分会高血压学组委员

山东省医师协会心血管医师分会副主任委员

中国医师协会中西医结合医师分会高血压血管病专家委员会常委

中国中西医结合学会心血管分会高血压委员会副组长

中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员

中国高血压联盟理事

FACC

中国心脏联盟心血管疾病预防与康复学会第一届常务委员

中国女医师协会心脏康复研究中心常务委员

山东省健康管理协会高血压健康管理分会副主任委员

山东省心功能协会理事

山东省防痨协会危重症医学专业委员会副主任委员

山东预防医学会心血管疾病防治分会常务委员 

●山东省科技进步三等奖、山东省教委科技进步二等奖

主持国家自然科学基金课题2项、973前期子课题1项，并参加了数项国内或国际的多中心临床研究