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【心衰国际学院】童嘉毅教授:慢性心衰药物治疗及中西医结合之我见

点击量:   时间:2017-06-12 20:02

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在2017年心力衰竭国际学院南京站活动中,来自东南大学附属中大医院的童嘉毅教授为我们带来了题为“慢性心衰药物治疗及中西医结合之我见”的精彩报告。   

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心力衰竭严重危害人类健康

 

◆全球心衰患者的数量已高达2250万,且5年存活率比常见的实体恶性肿瘤还要低

◆欧洲心脏病学会(ESC)近年来通过对51个国家的统计发现,在约10亿的人群中,至少有1500万例心衰患者

◆2007年美国心脏学会(AHA)报道,美国的心衰患者人数已经超过500万,并且仍以55万/年的速度不断增加

◆我国心衰的流行病学特点与发达国家日益相近,冠心病、高血压已经成为心衰在我国流行的最主要病因

 

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死于心衰的名人:

1 美国第五任总统詹姆斯.门罗 

2 狄兰 · 托马斯(Dylan Thomas,1914—1953),英国诗人。

3 聂荣这,最后一个去世的十大元帅

4美国灵魂乐教父詹姆斯·布朗 

 

 

2016年ESC心衰指南发表

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2016年5月21日~24日,欧洲心力衰竭年会(ESC-HF2016)暨第三届世界急性心衰大会在意大利佛罗伦萨召开。本次会议推出了《ESC2016:急性与慢性心力衰竭诊治指南》

 

 

心衰的定义

心衰是由于心脏结构或功能异常而引起的具有典型的症状(即呼吸困难、踝部肿胀和疲乏)和体征(即颈静脉压升高、肺部罗音和心尖搏动移位)一种临床综合征。

 

 

心衰的定义(指南更新 )

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◆LAE =左心房扩大;   LVH =左心室肥厚;

钠尿肽水平升高: BNP>35 pg/ml和/或NT-proBNP>125 pg/ml

 

◆对比2012 ESC心衰指南,提出新术语:射血分数中间值的心衰(HFmrEF)

 

 

心衰的临床表现(症状和体征)

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Bendopnea(俯身呼吸困难)

◆俯身呼吸困难即患者俯身时发生气促等呼吸困难症状。

◆研究纳入65例心衰患者中有29例(28%)有俯身呼吸困难症状,出现的中位时间为 8 秒。其俯身时右房压(RAP)和 PCWP 进一步增加,提示钠水储留。

◆机制:俯身导致回心血量增加从而加重心脏负荷。这与心衰「古老」的临床表现之一,夜间阵发性呼吸困难而端坐位有所缓解的表现,有异曲同工之妙。

 

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慢性心衰的治疗目标和推荐药物\u000b

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心衰的主要发病机制之一为心肌“病理性重构”,导致心衰进展的两个关键过程,一是心肌死亡事件的发生,如急性心肌梗死(AMI)、重症心肌炎所致的心肌损伤与坏死等,二是神经内分泌系统过度激活所致的系统反应,其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统两者的过度兴奋起着主要作用。切断这两个关键过程是心衰有效预防和治疗的基础[1,2],可改善预后。

 

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2016ESC治疗流程解读

◆HFrEF治疗流程非常全面,涵盖了药物治疗和非药物治疗

◆用不同颜色标注了推荐级别,绿色为一级推荐,黄色为IIa级推荐。

◆存在充血症状和体征的患者,建议使用利尿剂;

◆经过最佳药物治疗LVEF仍≤35%或有症状性VT/VF病史的患者,推荐植入ICD。

◆对于症状性HFrEF患者,首先给予ACEI和β受体阻滞剂,并强调上调到基于证据的最大耐受剂量。若无症状说明液体潴留不严重,可适当考虑减少利尿剂的剂量;若仍有症状且LVEF≤35%,可加用醛固酮受体拮抗剂(MRA)。

 

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药物治疗

 
 

Pharmacological treatments indicated in patients with\u000bsymptomatic (NYHA Class II-IV) heart failure with\u000breduced ejection fraction

 

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Evidence-based doses of disease-modifying drugs used in key\u000b randomized trials in heart failure(or after myocardial infarction)

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Lisinopril:赖诺普利 ;Nebivolol:奈比洛尔 ;Eplerenone:依普利酮 ;Spironolactone:安体舒通, 螺内酯 

 

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伊伐布雷特异性作用于开放的f通道:

安全阀!

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◆伊伐布雷定进入开放的f通道孔洞,与通道内部的结合位点结合

◆在心率快时(f通道开放增加)发挥更大的疗效

◆在心率减慢时(如55~60bpm),f通道大量关闭,伊伐布雷定无法进入孔洞,无法发挥作用

 

 

依伐布雷定-SHIFT研究

伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭研究: 共纳入6558例患者,平均随访22.9个月。在常规药物治疗基础上,心率仍≥70次/min的窦性心律患者给以伊伐布雷定。

 

治疗期间心率变化[1]

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依伐布雷定-SHIFT研究[1]

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利尿剂、金三角基础上加用该药。

降低心率已成为心血管疾病的新靶标,但有争议:2012ESC指南积极推荐,而2013ACCF/AHA则并未推荐。

 

 

2016 ESC HF (伊伐布雷定)

◆伊伐布雷定(Ivabradine )是第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂。

◆SHIFT研究为此提供了证据。

◆通常推荐起始剂量:5mg/次,2次/日。用药三至四周后,根据治疗效果,增加至7.5mg/次,2次/日。

 

 

伊伐布雷定与β阻滞剂

兄弟情深,和而不同

 

 

ESC指南更新  ARNI:沙库必曲/缬沙坦、LCZ696)

◆该药物不仅是一种血管紧张素抑制剂,而且也能加强内源性利钠肽的血管舒张作用

◆Sacubitril可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制,Valsartan则可改善血管舒张,刺激身体排泄钠和水。

 

 

抑制中性肽链内切酶\u000b可以增强内源性血管活性肽的作用

抵消心力衰竭的病生理适应机制

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PARADIGM-HF(Prospective Comparison of ARNI with ACE-I to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure)

◆平均随访时间长达27个月的3期临床试验

◆该研究纳入了8399名NYHA分级为2-4级的心衰患者

◆纳入标准:LVEF≤35%、血利钠肽水平升高、至少使用相当于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB类药物治疗4周。患者仍需使用β受体阻滞剂或醛固酮抑制剂。

◆这些患者将被随机分配到LCZ696(200mg,bid)组和依那普利(10mg,bid)组。

 

 

PARADIGM-HF(试验结果)

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 ARNI:沙库必曲/缬沙坦、LCZ696

◆应用指征:

(1)症状性心衰,LVEF≤40%;           

(2)BNP≥150pg/ml或NT-proBNP≥600pg/ml,或近12月内因心衰住院、BNP≥100pg/ml或NT-proBNP ≥400pg/ml            

(3)能够耐受依那普利10mg bid。 

◆注意事项:

(1)ARNI不应与ACEI合用,也不建议在ACEI最后一剂36小时 之内使用(Ⅲ,B);

(2)有血管性水肿病史的患者不应使用ARNI(Ⅲ,C);

(3)ARNI使用中应注意避免低血压;

(4)目前ARNI有三种已核定的剂量,之一还未经PARADIGM试验检验(24/26mg);

(5)推荐剂量49/51mg bid,目标剂量97/103mg bid。

 

 

2016指南更新  ARNI:沙库必曲/缬沙坦、LCZ696

◆本次指南更新最值得关注的一个亮点就是正式推荐血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(Entresto)用于慢性心衰的治疗。

◆这一推荐主要基于2014年欧洲心脏病学年会期间所公布的 PARADIGM-HF 研究。该研究发现,与依那普利治疗相比,血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂 Entresto 可以更为有效地减少慢性心衰患者不良终点事件发生率。

◆基于此研究结果,去年7月美国 FDA已批准该药用于慢性心衰的治疗。欧洲指南的更新,进一步夯实了该药在慢性心衰治疗中的地位。

 

 

  ARNI:沙库必曲/缬沙坦、LCZ696

应用说明:

(1)其获得推荐是基于PARADIGM试验证据;(2)用于伴有症状的射血分数减低的适宜慢性心衰患者(NYHAⅡ/Ⅲ),血压正常而且耐受ACEI或ARB合理剂量(Ⅰ,B)

(3)目前缺如ARB和ARNI头对头比较研究

 

价格:在美国为每年4562美元(30040元人民币 41元/片)

 

 

早期使用RASI,构成治疗的”金三角”

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中国心力衰竭诊断和治疗指南2014推荐 早期使用RASI,构成治疗的”金三角”。临床及基础研究结果显示,依据心脏血流动力学改变进行治疗不是很有效;而应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻断剂(β-blocker)和醛固酮拮抗剂等调节神经激素系统治疗已取得了良好的效果。

 

 

袢利尿剂的危害[2] 

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◆激活RAAS和交感神经系统,这对心衰进程是至关重要

◆降低肾小球滤过率降低

◆导致电解质紊乱(如低钠、低钾、低镁)可加重心率失常,增加心脏猝死概率

◆动物试验显示可加重左心室功能异常

 

同时,袢利尿剂的安全性一直令人担忧,迄今没有试验证明其长期安全兴,从机理上看,袢利尿剂有如下危害:

 

◆激活RAAS和交感神经系统,这对心衰进程是至关重要。

◆降低肾小球滤过率降低

◆导致电解质紊乱(如低钠、低钾、低镁)可加重心率失常,增加心脏猝死概率

◆动物试验显示可加重左心室功能异常

 

那么利尿剂为什么没有良好的长期预后呢? 

在心衰时,RASS系统被激活,导致钠水潴留,袢利尿剂排钠排水,解决了症状,然而袢利尿剂本身并不拮抗RASS系统, 反而使得醛固酮水平更高,如同饮鸩止渴

 

 

苏麦卡(托伐普坦)作用机制

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血管加压素(AVP)刺激位于肾脏集合管细胞基侧膜上的V2受体, 继而激活细胞内一系列生化反应,最终将水通道2打开,使自由水通过水通道蛋白2进入集合管细胞,然后再通过水通道蛋白3和4进入血液。

 

服用苏麦卡之后,因为其与V2受体结合率是天然AVP1.8倍,阻止了AVP(抗利尿激素)的作用,水通道蛋白2从内膜上脱落,并使其表达降低,阻止了水的重吸收,继而消除水肿 纠正低钠血症

 

 

EVEREST 长期: 改善心衰\u000b伴低钠血症患者的生存率

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◆EVEREST长期试验显示: 心衰失代偿患者长期使用苏麦卡对生存率和患病率无不良影响。

◆对于心衰恶化住院患者,托伐普坦是第一个短期能 缓解症状而又具长期安全性证据的药物。 

◆亚组分析显示: 苏麦卡对于心衰伴低的患者能改善生存率和患病率

 

 

传统正性肌力药物存在弊端

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左西孟旦机制-----Ca2+增敏作用

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左西孟旦与Tnc结合,增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性(而非直接增加Ca2+ 内流);促进横桥与细肌丝的结合,增强心肌收缩力。

 

 

左西孟旦

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新活素 \u000b(重组人脑利钠肽 rhBNP)

◆DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂

◆32个氨基酸

◆分子量:3464 Da

◆与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性,因此具有相同的作用机制。

 

 

奈西利肽作用机制

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我们用这个图片详细阐述新活素的作用机制,首先当心室容量扩增时,心室压力改变分泌内源性BNP,内源性BNP与血管内皮上的A受体结合激活下行通路发挥一系列的药理作用,排钠利尿、扩血管、抗心脏重塑、抑制神经内分泌系统激活等,因为新活素与内源性BNP有相同的氨基酸序列和空间结构,所以新活素可以和内源性BNP一样发挥相应的药理学作用。

 

 

奈西利肽(rhBNP)是心衰时全面的心脏保护因子

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古代中医对心力衰竭认识的历史脉络考略

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中医治疗各阶段心力衰竭的临床路径探讨

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 心衰指南 重在预防

                     --中西医结合有益补充

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Highlights of the Year in JACC 2013\u000b

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与四大类标准化治疗药物比较进一步明确其机制

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改善自发性高血压心衰大鼠心功能

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减轻心梗大鼠左室扩张,

增加射血分数,改善左室功能不全

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心脏活性肽的研究进展

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心脉隆发布首个中药注射剂单产品共识

《规范应用心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭专家共识》

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评价心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭\u000b安全性、有效性多中心Ⅳ期临床研究

◆申办单位:云南腾药制药股份有限公司

◆研究负责单位:上海中医药大学附属曙光医院

◆第三方临床研究监查单位:北京博诺威医药科技发展有限公司

◆参研单位:31个

◆Part 1   安全性研究:2104例

◆Part 2   有效性研究:238  例

 

◆原发病分布:

冠心病、高血压、肺心病、心肌梗死、扩张型心肌病、肥厚性心肌病、风心病等 

 

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心力衰竭是心内科医护人员治疗心脏病的“最后战场”,心衰的死亡率甚至比癌症更可怕,如何更好的治疗心衰,提高患者的生活质量,降低死亡率仍是目前的艰巨的课题。 

 

参考文献

[1]Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study.Lancet.2010 ;376:875-85. 

[2]Felker, G. M. et al.: Circ. Heart Fail., 2(1), 56-62, 2009

专家简介

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童嘉毅教授

东南大学附属中大医院心血管内科主任医师,博士研究生导师

中国微循环学会理事

    江苏省心衰学组委员

    江苏省预防医学会慢病委员会委员

    江苏省微循环学会委员

    江苏省科教兴卫工程医学重点人才

擅长常见心血管疾病,如高血压、冠心病、心力衰竭等,尤其是冠心病的介入诊断与治疗、心肌梗死急诊介入治疗等。 



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