在“2018深圳心力衰竭国际发展论坛暨心力衰竭治疗研讨会·深圳站”会议上，来自中国医学科学院阜外医院的周洲教授为我们带来了《心肌病分子诊断进展》的精彩报告。
核基因组: >26,000 个基因
线粒体基因组: 37 基因
碱基对: >30 亿
1. 个体水平——单基因遗传病
结构性心血管疾病：
肥厚型心肌病(HCM) ---常显
扩张型心肌病(DCM) ---常显，常隐，X-连锁
限制型心肌病(RCM)---常显
致心律失常性右室心肌病(ARVC) ---常显
先天性心脏病(CHD) ---常显，常隐
动脉病---常显，常隐
非结构性心血管疾病：
长QT综合征(LQTS) ---常显
短QT综合征(SQTS) ---常显
Brugada综合征(BrS)---常显
儿茶酚胺依赖性室性心动过速(CPVT)---常隐，常显
家族性房颤(FAF) ---常显
2.群体水平——易感性/风险评估
冠状动脉疾病---全基因组关联分析(GWAS)
按13亿人口数估算，总发病人数约1400万！
常见遗传模式为常染色体显性遗传
致病基因主要为编码肌小结和桥粒蛋白的基因
同一基因上的变异可导致不同类型的心肌病表型
基因变异：
多为家族或个体特有的 (privatemutation)
先证者，女，33岁，HCM，其HCM父亲48岁猝死，弟弟14岁猝死。
先证者姑姑，54，HCM。
随访，收取先证者所有直系亲属的血样，进行MYL2 c.G173A的筛查
猝死家族史：
4人在51岁前猝死；
亲属筛查：
16名存活的家庭成员中，7名携带该变异，包括4岁和16岁的无症状者2名。
遗传咨询：
鉴别高危携带者：
定期检查，及时发现、治疗，预防猝死。
意义：鉴别高危携带者，预防猝死。
先证者，男，35岁，其父因HCM去世；以心衰入院；
超声显示：EF 25%，室间隔7.3mm，全心增大，左室舒张末径62mm；
先证者在心脏移植术后11天后去世，有一个3岁的儿子。
收取先证者儿子的血样，进行TPM1，c.644C>T的筛查
遗传咨询：
明确诊断：HCM扩张期，而非DCM。
鉴别高危携带者：
儿子需要定期随访，限制一定的体育运动。
意义：帮助明确诊断，并鉴别高危携带者。
先证者，女，11岁，5岁诊断为HCM；
超声：室间隔最厚处约12mm，运动后左室流出道最大压差为29mmHg；
父母均体健；
遗传咨询：
临床确诊： Noonan综合征；
临床建议：
生长激素治疗身材矮小，要考虑到HCM加重的情况；
意义：明确诊断，指导临床。
患者，男，34岁，22岁诊断为隐匿性梗阻型HCM，高血脂和房颤；无心肌病家族史。
随访：
先证者父亲：51岁开始出现肌无力，肌萎缩，62岁死于神经类病变；
临床表现符合淀粉样多神经病。
先证者母亲：有心梗；
先证者姐姐：体健；
收取先证者女儿血样，进行MYH7, c.4144C>T和TTR, c.148G>A的筛查
遗传咨询：
明确诊断： HCM；
高危亲属筛查：
女儿不会遗传HCM，但和先证者一样，今后可能罹患家族性淀粉样多神经病；
需定期检查，及早治疗。
意义：明确诊断，筛查高危亲属，指导临床诊疗。
I2 母亲，40岁猝死，生前诊断是HCM；
II2 先证者，女性，28岁，26岁开始出现症状；
超声：室间隔略增厚(13mm)，EF 28%，左心扩大，左心收缩舒张功能减低；
肌肉活检：肌源纤维紊乱肌病，多微小轴空病；
II3 弟弟，22岁，无症状，超声：室间隔略增厚(13mm) ；
肌肉活检：肌源纤维紊乱肌病，多微小轴空病。
左侧三角肌活检：肌源纤维紊乱肌病，符合多微小轴空病；
II2先证者：
NADH酶染色: 部分肌纤维存在散在细小不规则空泡；肌纤维轻度萎缩；
改良三色: 肌束间神经纤维数量明显减少，部分神经髓鞘轻度缺失；
糖原染色: 边缘轻度红染、脂肪染色轻度阳性；
ATP酶染色：部分区域有成簇现象。
II3先证者弟弟：
NADH酶染色: 肌纤维呈不规则、细小圆形的空泡样改变；肌纤维轻度萎缩；
改良三色: 未找到破碎红纤维；
糖原染色: 边缘轻度红染、脂肪染色轻度阳性；
ATP酶染色：部分区域有成簇现象。
一种非进展的或缓慢进展的罕见先天性肌病；
通常在婴儿期或儿童期发病，表现为肢体无力，运动发育迟缓；
患者的认知功能、心肌通常不受累，偶有肌无力缓慢进展，导致呼吸衰竭；
诊断：生化检查、肌电图、肌肉活检、电镜检测
可能致病变异LAMP2，c.974delT（p.Leu325fs）
LAMP2 基因上小片段缺失（1bp-10bp不等）与Danon病相关
LAMP2 编码的II型溶酶体相关膜蛋白缺乏是主要致病原因
Danon病：X连锁的显性遗传性溶酶体病；
主要临床表现：HCM、骨骼肌病和智力障碍三联征
男性患者：首发症状早（<20岁），进展迅速，多伴有CK显著升高；
女性患者：发病较迟，症状较轻，CK水平正常或略升高；
病理特点：心肌和骨骼肌的细胞质内大量蜘蛛网样的自噬小体沉积；
预后差：发生恶性心律失常的风险高
平均移植年龄：男性18岁，女性34岁；
平均死亡年龄：男性19岁，女性35岁。
分子诊断结果与病理诊断结果不符！
遗传咨询：
临床确诊：Danon病
优生优育：
弟弟II3后代的女性患病，男性不患病；
产前诊断、植入前胚胎诊断；
临床建议：
加强恶性心律失常的预防，必要时提前植入ICD，预防猝死；
随访：先证者已猝死，弟弟II3在6个月内从无症状迅速进展为心衰。
意义：帮助明确诊断，优生优育，指导临床诊疗。
方法：
193名梗阻性HCM患者：
详细的临床信息收集：
◆ 年龄，性别，超声心动图，ECG，其他并发症及心血管事件；
93个心肌病-心律失常相关基因panel筛查，ACMG指南解读：
◆ 不同致病性的变异
可能致病/致病（LP/P）
VUS-LP（仅缺一条支持性证据就可以归为LP）
临床意义不明（VUS）
◆ 不同数目的肌小结变异（8个基因）
无变异（Novariant）
单变异（Singlevariant）
多变异（Multiple variants）
结果：
图1. 中国193名HOCM患者的基因组合检测结果，检测阳性率为48.2%。其中，3名患者同时携带2个（可能）致病变异。
所有患者心肌组织的转录组主成分分析（PCA）。
所有的HOCM患者样本都聚集在一起，但是可以明显与正常人的心脏组织区分开。
心肌病的遗传特点：
外显度不全，表现存在异质性
致病基因有差异，也有重叠
同一基因上的变异可导致不同心肌病
心肌病的病理特点：
临床与病理的诊断符合率存在差异
心肌病分子诊断的意义：
帮助明确诊断及鉴别诊断
指导临床治疗和辅助生殖
周洲
中国医学科学院阜外医院
研究员，博士生导师，国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院实验诊断中心主任、临床检验科主任、分子诊断科主任，心血管疾病分子诊断北京市重点实验室主任。现任中国医师协会检验医师分会心血管专家委员会主任委员，北京精准医学学会副理事长，北京医学会医学遗传学分会委员。
研究方向：1. 遗传性心血管疾病的分子机制研究及基因诊断方法开发；2. 出凝血系统在心血管疾病中作用机制的研究；3. 心脏损伤标志物的开发研究。作为第一或通讯作者在权威期刊Circulation等发表论文30余篇，在美国血液学年会等国际学术会议作特邀报告10余次，获得第23届国际血栓与止血会议青年科学家主席奖。近3年主持并承担国家自然基金项目以及省部级10余个基金项目，负责牵头医科院创新工程项目。
毕业于美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine），获得心血管科学博士学位。2013年入选中组部“青年千人”计划，2015年获评北京市西城区“百名英才”优秀青年人才。
