在2016年中国国际心力衰竭大会暨中国医师协会心力衰竭专业委员会第一届学术年会上，来自全国合理用药监测系统的孙忠实专家给我们带来了“心脏能量代谢药物治疗进展—兼评磷酸肌酸二钠”精彩报告。
心脏能量代谢
人体中ATP的总量只有大约0.1摩尔。而每天的能量却需要约50千克。所以每个ATP分子每天要被重复利用1000-1500次。ATP不能被储存，因为ATP合成后必须在短时间内被消耗。
第1部分是底物利用—使用来自食物的燃料。这一过程主要包括细胞摄取游离脂肪酸和葡萄糖，通过β氧化和糖酵解将其分解,随后中间代谢产物进入三羧酸循环；
第2部分是氧化磷酸化—线粒体的呼吸链产生能量。ADP通过此机制磷酸化,产生高能磷酸化合物ATP，ATP是心脏所有耗能反应中使用的直接能量；
第3部分是ATP的转运和利用—将能量转运至肌原纤维和能量，被心脏的发动机肌原纤维消耗。这一过程所必需的能量转运机制被称为肌酸激酶能量穿梭。
其中，磷酸肌酸系统：高能，短期；每分钟产能约36卡，是主要的能量通路。乳酸系统：是无氧系统，中能，中期。有氧系统：低能；长期，每分钟产能约10卡。
了解心脏能量学的核心是ATP的产生与其利用途径的整合
磷酸肌酸，在肌肉或其他可兴奋性组织（如脑和神经）中的一种高能磷酸化合物，是高能磷酸基的暂时贮存形式。磷酸肌酸水解时，每摩尔化合物释放10.3千卡的自由能，比ATP释放的能量（每摩尔7.3千卡）还多。
ATP + Cr →PCr +ADP+H+
能量用于学习、做工、运动等等
能量饥饿与心肌重构密切相关
2004年Van等首次提出心肌代谢重构(Cardio Metabolic Remodeling)的概念，即由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起的心脏能量代谢途经改变,致使心肌能量产生障碍，导致结构和功能异常的代谢重构的概念。
“心脏不仅是一个泵，而且是一个需要通过代谢获得大量能量的器官，代谢性疾病—心肌缺血,需要用理想的代谢方案治疗。”
在2007年的New Engl J Med 中明确指出“心脏有如一匹虚弱且疲惫的马，若能给予其足够的营养，便可恢复其精力并长时间工作，即使工作水平有所降低”。
能量代谢调控是治疗慢性心衰的新靶点!
心脏能量代谢药物治疗进展
用药原则由治疗转变为预防；由强心、利尿、扩血管转变为修复心肌储备能力!
定义：
（1）不改变心率、血压和冠脉血流的前提
（2）通过改善心肌细胞的能量代谢过程
（3）使心肌细胞获得更多的能量，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能
作用：
（1）促进人体自身产生更多的能源
（2）消除代谢产物的不良影响
（3）是对传统治疗的补充与完善，从而改善治疗心力衰竭症状、预后
能量代谢治疗的三维模式
磷酸肌酸既是心肌代谢中的一种主要供能物质，又是一种能量转运体，它参与了心肌的能量代谢、运输和分布的全过程，对心肌具有显著保护作用。
人体平均有120g肌酸，90%以磷酸盐形式贮存于肌细胞内！
（1）PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中
PCr：1200卡/mol； ATP：7300卡/mol； ADP：3800卡/mol
（2）PCr是心脏内可被迅速动用的能源储备：
在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持；
当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生在大量PCr减少之前，即先消耗PCr来维持ATP浓度
从认识、研究到临床应用经历了半个世纪!
合成部位先在肾后在肝(1~2g/d)
PCr/ATP在慢性心衰患者中减少得最严重
线粒体内氧化磷酸化产生的能量，源源不断转运到心肌,并以磷酸肌酸（ PC ）的形式储存;磷酸肌酸和肌酸总含量在心肌缺血或心衰的早期阶段则以较大幅度下降（下降30％～70％）， 使ATP代谢发生紊乱。
转运到心脏的能量消耗
重要的是，PC-ATP 的比值的下降可能与患有先天性DCM的病人有关（在PC-ATP 比值下降的病人中死亡率是40%，在PC-ATP 比值正常的人群中死亡率是11%）
Data are medians and IQRs (25%, 75%) for healthy subjects (n = 17) and HF patients (n = 58).
Normal PC/ATP ratio >1.60 (mean±SE, 1.98±0.07)
提高PC/ATP比值！
外源性PC可直接补充细胞质内的PC，转化成ATP，提高PC/ATP比值！
1.首先，由于静电与磷脂的相互作用，CP能够维护局部的三磷酸腺苷池和稳定细胞膜。
2.第二机制减少溶血磷酸甘油酯在缺氧的心脏中的产生，保护心肌细胞缺血损伤的细胞膜，减少心律失常的频率，增加缺血后收缩功能的恢复。
3.最近有关CP的研究表明，CP在各种临床应用中的积极的治疗效果。
磷酸肌酸对心肌有显著保护作用
（1）维持细胞内ATP含量，维持心肌能源储备；
（2）保护缺血心肌，恢复其收缩力，并减少坏死组织；
（3）改善心功能，减少心律失常的发生；
（4）稳定细胞膜完整性，减轻细胞膜损伤；
… …
这些好处已经被应用在一些病理情况下，如心力衰竭、急性心肌缺血，慢性缺血性心脏病、心脏外科、促低动力骨骼肌（muscle hypotonotrophy），与脑缺血。
对磷酸肌酸二钠的评价
原研企业：意大利 ALFA WASSERMANN S.p.A.
通用名：Creatine Phosphate Sodium for Injection (NEOTON；原名：护心通)；
溶解度 ：H2O: 0.17 g/mL,，clear， colorless；
第一次注册日期：1995-11-28
第二次注册日期：2009-02-20
意大利阿尔法·韦士曼（ALFA WASSERMANN）制药厂在全球第一个率先合成生产！
心脏能量底物代谢的优化：缺血性心脏病的一种新的治疗干预
缺血性心脏病，包括心绞痛和急性心肌梗死，对心肌能量代谢和心脏功能有重要的影响。
1.外源性ATP很难通过细胞膜；
2.ATP的不良反应较多，如变态反应，心律失常等；
3.老年患者更易发生ADR。
为什么国产靑霉素至今还要做皮试?
1.创新设计过程不同；
2.临床验证过程不同；
3.生产标准工艺不同；
4.产品质量质控不同；
5.生物等效性有不同；
6.疗效与安全性不同；
7.杂质与残留物不同；
8.包装材料质量不同；
9.药物经济学也不同。
（1）是否为晶形粉末?结晶水多少?
（2）含量能否达到98%以上；
（3）杂质中Ba 2+含量是否超标?如用酶促法生产,异性蛋白能否除尽?
（4）热温定性是否良好?保存条件如何?
（5）有效期多长?能达到3年以上吗?
磷酸肌酸的关键起效基团高能磷酸键非常活泼，在高温并有杂质存在的情况下，极易断裂失活。如何才能保证磷酸肌酸成品的稳定性？两条路— 、清除杂质，或降低贮存和使用温度。然而由于缺少有效的杂质检测手段，目前多数厂家只能降低成品的贮藏温度，将之设定于20℃以下避光保存，以防失效。但是20℃以下的温度条件给磷酸肌酸的运输、贮藏和使用均带来不便，对商业成本亦有影响。由于运输成本太高，目前多数物流公司并不能确保所有线路均能满足冷链运输和冷库保存。即便在医院，为了保证患者的舒适度,室温多需控制在25℃左右，从取药到配液到输注，大约有2小时左右是暴露在室温环境下。若是夏季,磷酸肌酸更不得不置于冰柜中放置，否则疗效极有可能下降！20℃的放置条件对临床用药，特别是一些急救科室如ICU、急诊等，带来诸多不便。
原研药(创新药)给了患者以生的希望,而仿制药仅给了他们以生的可能!
2011年EHA(欧洲血液病协会)报道了伊拉克进行的一个格列卫换用仿制品的研究，结果显示，该研究共纳入126例慢性髓性白血病(CML)患者，在服用该药获得CHR(完全血液学反应)之后，换用α晶型仿制药治疗，3个月后，就有17%的患者疾病进展到晚期；6个月后，又有16%的患者死亡。基于这个研究,著名的药物经济学专家Botteman等人，对患者进行生存模型分析，换用仿制品的患者平均1.58年就出现疾病恶化,而继续原研药治疗的患者14.51年无疾病进展。
