黄峻1 张健2
1 南京医科大学第一附属医院，南京210029；2 北京协和医学院中国医学科学院阜外医院国家心血管病中心心力衰竭中心心衰重症监护病区，北京100037
通信作者:张健，Email:fwzhangjian62@126.com
【摘要】心力衰竭（心衰）是各种心血管疾病发展的终末阶段，具有患病率高、病死率高和再住院率高的特点。随着循证医学证据的不断积累以及新型治疗药物的涌现，慢性心衰治疗理念发生了重大转变，有关心衰诊疗指南和共识也不断推出与更新。本文梳理慢性心衰药物治疗历史沿革和研究进展，以便温故而知新，并为心衰患者临床用药提供历史的依据。
【关键词】慢性心力衰竭; 药物治疗; 历史
Medication for chronic heart failure over 200 years
Huang Jun1, Zhang Jian2
1 The First Affliliated Hospital with Nanjing Medical Unversity, Nanjing 210029, China; 2 Heart FailureCare Unit (HFCU), Heart Failure Center, Fuwai Hospital, National Center for Cardiovascular Diseases,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100037, China, Corresponding author: Zhang Jian, Email: fwzhangjian62@126.com
【Abstract】Heart failure (HF) is the terminal stage of various cardiovascular diseases withhigh morbidity, mortality and rehospitalization rate. With the accumulation of medical evidencesand the emerging of new therapeutic drugs, great changes have taken place in the treatment mode ofchronic HF, and the guidelines and recommendations on the diagnosis and treatment of HF havebeen developed and updated constantly. This article reviews the history and research progress inmedication for chronic HF over the past 200 years, in order to provide historical basis for the clinicalmedication use in patients with HF.
【Key words】Chronic heart failure; Pharmacotherapy; History
心力衰竭（心衰）是心脏结构和（或）功能异常引起了心衰症状或/和体征，并伴利钠肽水平升高和/或肺循环、体循环淤血的临床综合征，也是多种心脏疾病的终末期表现[1]。我国35岁以上居民的心衰患病率为1.3%，估计现症患者约890万，比较2000年的调查，心衰患病率绝对值增加了0.4%，患病人数增加了400多万[2‐3]。心衰患者整体预后较差，病死率和再住院率较高。
心衰的近代治疗从洋地黄到钠‐葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium‐glucose cotransporter‐2，SGLT2)抑制剂[4]历经200多年。随新药不断推陈出新，治疗策略和基本方案迭经变化，心衰也从不认识和不能治疗，转变为已有深入了解和可控制的疾病，大多数患者可望有较长的生存时间并保存一定的生活质量。回顾心衰药物治疗的循证之路，不仅有前辈们披荊斩棘的苦苦求索，更有对未来研究进步和患者预后进一步改善的憧憬，在新的起点上前行，更快速发展的前景可期。
一、20世纪40年代以前：心衰药物治疗的启蒙阶段，洋地黄时代
1785年英国植物学家 Withering W 描述了洋地黄的药理作用，但在此前就已得到应用，成为心衰治疗最古老的药物。在对心衰机制几无了解，也无药可用的时代，该药的出现一定程度上缓解了患者的症状。直至近几十年后才真正认识其作用机制和临床作用[5]。地高辛可显著降低窦性心律，并降低左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤45%的心衰患者因心衰住院(heart failurehospitalization ， HHF )的发生率 ，但是 ，不能降低总死亡率（DIG试 验[ 6 ]）。
然而，正如有的学者指出，历史上该药使心衰患者的获益，几乎与伤害相当，因长期采用首日负荷剂量（地高辛2.5~3.0/d，相当10‐15片），而后维持量（0.25~0.5 mg/d）的方案。大剂量导致了不良反应，包括严重室性心律失常和死亡。现在常用的地高辛小剂量维持法，可认为是痛定思痛，反思后的结果。该药已被国外的指南“忽略”（IIb推荐），但中国学者仍秉持积极态度，推荐用于心衰伴快速心室率的房颤，以及血压偏低的患者（IIa类推荐）。
二、20世纪40~70年代：心衰药物治疗的觉醒阶段，利尿剂时代
此阶段特点是出现了利尿剂，一种真正可以消除液潴留和改善症状的药物[7]。早期应用的汞剂具有良好的利尿作用，但同时伴有较强毒性；噻嗪类利尿剂和袢利尿剂的出现才真正影响了患者的治疗效果[8]，使之成为症状性心衰治疗的首选和必不可缺的基础治疗。
既往认为，利尿剂不能降低心衰患者死亡率，其原因是显而易见的。大样本的随机对照试验(randomizedcontrolled trial，RCT)在上世纪八十年代出现之前，利尿剂已经广泛应用，基础治疗必须包括利尿剂，否则就不符合伦理要求，显然，此时已不可能采用 RCT 来评价利尿剂了。据临床实践和经验不难明白，心衰患者如不用利尿剂，心衰的严重程度必会增加，失代偿会反复发作，导致病情迅速进展和悲剧结局。因此，应该承认利尿剂的实际价值既能改善症状，又能改善预后。但临床上证实此种有益须等待后来一种新型利尿剂——托伐普坦的出现。
托伐普坦为精氨酸血管加压素(arginine vasopressin，AVP)受体拮抗剂，是袢利尿剂呋塞米出现半个世纪后诞生的又一类强效利尿剂，开启了利尿剂新时代。该药的研发和问世与两项诺贝尔奖获得者的工作有关。AVP又称为抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)，在慢性心衰患者中显著增加，与水纳潴留密切相关。Vincent du Vigneaud提纯并确认AVP结构和合成，获得诺贝尔化学奖（1955年）。AVP 作用于人体细胞水转运中有重要作用的水通道蛋白(aquaporin ，AQP)。Peter Agre因发现AQP也获诺 贝尔化学奖（2003年）。
托伐普坦的利尿机制和效果与和呋塞米不同。呋塞米排钠主要排出血管内的容量，利尿过度可能导致血液浓缩，有肾损伤之虞，并激活神经内分泌系统。托伐普坦均衡排出细胞外液和细胞内液，既消除组织器官充血，又维持血管内容量，不会激活神经内分泌系统。对于血压偏低的患者，托伐普坦依然有效，且不会降低血压。
临床研究评估了该药对心衰长期预后的影响，未证实对死亡率和心衰相关患病率的影响，但可降低伴低钠血症患者心血管患病率和出院后死亡率(EVEREST 研究[9])。低钠血症也是导致心衰死亡的独立预测因素。这是首次在大样本RCT中证实一种利尿剂可降低慢性心衰亚组患者的病死率。这种既具有良好利尿作用，可纠正低钠血症，不会造成电解质紊乱，并可用于伴肾功能损害患者，适合长期应用的新型利尿剂，深刻改变了利尿剂应用的现状，也使得心衰容量负荷的有效管理成为现实可能。
三、20世纪70~90年代：心衰药物治疗的希望阶段，血管扩张药时代
这一阶段特点是药物治疗不仅可显著改善症状，也有可能对至少部分患者的预后产生有益影响。有创血流动力学监测的开展敲开了这一阶段的大门。钙通道阻滞剂(calcium channel block，CCB)的出现，与强心药物（包括非洋地黄类正性肌力药）、利尿类一起形成了三联的治疗方案。CCB 类药物良好的扩张血管和降低心脏前后负荷作用，使心衰患者的症状进一步得到改善，让医患都看到了希望。但CCB治疗患者长期预后未见明显改善；还发现此类药物所致的神经内分泌激活作用对心衰的病理生理过程及其发展具有不利影响(PRAISE I、II)[8]。其他口服扩血管药物主要有肼苯达嗪和硝酸酯类。这两种药物的联合应用，后来也证实可改善心衰患者的预后，包括显著降低病死率[V‐HeFT I（1986 年）[10]、V‐HeFT II（1991年）[11]和 A‐HeFTII（2004年）[12]，但仅限于非洲裔美国人。这也就带来一个新问题，亚洲人群是否也可以采用此种联合？由于缺乏RCT证据，迄今尚未能作出准确的回答。这两种药物在我国的高血压、冠心病中有着长期应用的历史，价廉物美；也在心衰患者中得到应用，进一步探索有必要，也是值得的。
此阶段还曾出现非洋地黄类正性肌力药如磷酸二酯酶抑制剂，可使心肌细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosinemonophosphate，cAMP)含量增加，从而增强心肌收缩力。但随后的研究发现，长期口服米力农虽改善血流动力学，却增加患者全因死亡率(PROMISE)[13]。这类药物的口服制剂退出临床，但仍保留了静脉制剂用于急性心衰患者。
四、20世纪90年代~21世纪20年代：心衰药物治疗的突破阶段，神经内分泌抑制剂时代
这一阶段的特点是，药物治疗可以显著改善心衰患者的预后，包括降低病死率，另一特点是产生了一批光彩熠熠的新药。基础研究证实，神经内分泌系统的异常激活参与和促进了心肌重构，后者是心衰持续进展和恶化的病理生理学基本机制。随后一系列的大样本 RCT证实具有抑制神经内分泌激活作用的药物可改善心衰的预后[14]。
具有抑制神经内分泌激活作用的药物，肾素‐血管紧张素系统(renin‐angiotensin system，RAS)阻滞剂，包括血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin coverting enzyme inhibitor，ACEI)/血管紧张素II受体拮抗剂(angiotensin receptorblocker，ARB)，β‐受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂(mineralcorticoid recept antagonist，MRA)，形成现代心衰治疗的“金三角”。
1. RAS 阻滞剂：首个在临床应用的ACEI是卡托普利，也是最早在心衰患者中成功进行了探索性研究（卡托普利多中心研究组1983年）并证实有效。随后，各种ACEI如依那普利（SOLVD研究[15]、CONSENSUS研究[16]）、培哚普利（PEP‐CHF 研究[17]）在标准治疗基础上，与安慰剂比较，均证实可显著降低心衰患者死亡和HHF的风险。紧接着，各种ARB药物亦显示了类似的、对心衰患者的有益作用，如坎地沙坦（CHARM‐Alternative 研究[18]）、氯沙 坦（ELITTE II 研究[19]）、缬沙坦（Val‐HeFT研究[20]）。这是历史上首次在广泛的心衰人群中进行的 RCT研究中得以证实RAS阻滞剂可确切地改善心衰患者的预后，从而使ACEI/ARB成为心衰治疗史上第一类具有里程碑意义的药物。
比较ACEI和ARB的临床研究表明，后者的疗效虽不劣效于前者，但肯定不是优于前者（ELITE II 研究[19]、Val‐HeFT研究[20]），而且，ARB 的临床试验尚存在缺憾（CHARM‐Preserved研究[21]、I‐PRESERVE研究[22]）。因此，目前公认ACEI应优先应用，ARB仅作为不耐受ACEI患者的替代。
2. β受体阻滞剂：此类药物走进心衰的殿堂是循证医学创造的一个奇迹。该药具有显著抑制心肌收缩力的作用，可诱发和加重心衰。然而在临床实践中却发现一种奇妙的现象。美国心脏学会前主席Gessup M慨述了她的经历，一些心衰患者应用小剂量β受体阻滞剂后病情有所改善。这种有益作用后来在大样本的 RCT中得到证实。包括了22项RCT共10135例慢性稳定性心衰患者的荟萃分析显示，β受体阻滞剂使心衰患者总死亡率的风险显著降低35%[23]。经研究证实有效的β受体阻滞剂主要有3种：比索洛尔（CIBIS II 研究[24]）、琥珀酸美托洛尔（MERIT‐HF研究[25]）和卡维地洛（COMET研究[26]和COPERNICUS研究[27]）。
β受体阻滞剂可以抑制交感神经过度激活，使心肌中因受长期交感刺激而衰竭的β1受体得以“休息”和逐渐恢复正常的功能；同时又使隐藏于心肌细胞膜绉折中的β1受体重新显露，数量增加，β1/β2受体比值提高，从而提升了心肌收缩力，又阻断心肌重构的进程；长期应用可延缓心衰病情进展、减少复发，并降低心血管死亡和心脏性猝死发生率。这种生物学效应和药物药理作用迥异和相悖的现象，在药物治疗中极其罕见，使β受体阻滞剂成为心衰治疗史上又一类具有里程碑意义的药物。
3. MRA；醛固酮是RAS的终端产物，心衰时显著增多，可促进心肌纤维化和心肌重构，推动心衰发生和进展。MRA直接拮抗醛固酮的不良作用，在临床研究中证实可显著降低LVEF≤35%心衰患者的病死率，改善心衰预后（RALES 研究[28]和EMPHASIS‐HF研究[29]）；但对于LVEF≥45%的心衰患者，并未显著降低心血管死亡和HHF复合终点的风险（TOPCAT研究[30]）。
第一代MRA螺内酯于上世纪60年代上市，后来又有了第二代（依普利酮）和第三代（非奈利酮），但在我国一直主要应用螺内酯。中国出院患者螺内酯使用率达87.8%，在射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejectionfraction，HFrEF)、射血分数轻度降低的心力衰竭(heartfailure with mildly reduced ejection fraction，HFmEF)和射血分数保 留的心力衰竭(heart failure with preserved ejectionfraction，HFpEF)患者中使用率分别为87.8%、77.9% 和63.0%，远高于美国的42%；而β受体阻滞剂(82.2%)和RAS阻滞剂(80.9%)的使用率，圴低于美国（β受体阻滞剂和RAS阻滞剂均约为92%）。这表明中国一线医师已较习惯和熟练应用“金三角”药物包括螺内酯，并在提高治疗水平上发挥了有益作用；还提示螺内酯这种价廉和高效药物在改善心衰预后上确有疗效[31]。
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptorneprilysin inhibitor，ARNI)在临床试验中显示，与ACEI——依那普利相比，可以显著降低心血管死亡或HHF 的风险20%（PARADIGM‐HF研究[32]），使其在心衰治疗中以主要药物身份闪亮登场，并被誉为又一种具有里程碑意义的药物。ARNI具有双靶点调节作用，其中缬沙坦可有效阻断RAS，沙库巴曲能抑制在心衰时活性增强的脑啡肽酶，从而升高体内利钠肽的水平。该药显然与传统神经内分泌阻滞药有所不同，其对RAS的阻断作用和升高内生利钠肽的作用，展现了一种神经内分泌调节药的典型药理功能。但其对心衰的有益效应，仍归于缬沙坦，因既往的研究并末证实利钠肽可以改善心衰的预后，故 ARNI本质上属于RAS阻滞剂，包括该药在内的新“金三角”便由此而产生。
随着时间流逝，ARNI的局限性逐渐显露出来。该药与缬沙坦比较，并未显著降低HEpEF患者的心血管死亡和HHF的复合终点发生率（PARAGON‐HF研究[33]） 。同样，在心功能IV级（LIFE研究[34]）和心功能I级（PARAMISE‐MI研究[35]）的HFrEF患者中，该药分别与缬沙坦或雷米普利比较，也并不占优。而且，该药有显著降低血压的作用，并已获治疗高血压适应证，而低血压是心衰患者风险增加的标志物；故 ARNI不宜用于收缩压低于95mmHg（ACEI/ARB为低于90mmHg）的患者。目前，ARNI主要用于心功能II级和III级的HFrEF，已接受ACEI/ARB并能良好耐受的有症状患者，仍推荐用ARNI替代[36‐37]。
五、本世纪20年代以来：心衰现代治疗阶段，SGLT‐2抑制剂和新药迭出的时代
1. SGLT‐2 抑制剂：现有研究表明，该药治疗心衰的有益效应在糖尿病和非糖尿病患者中保持一致，且对各个范围LVEF的患者均有效，包括HFrEF（DAPA‐HF研究[38]，达格列净；EMPEROR‐Reduced研究[39]，恩格列净）和HFpEF（EMPEROR‐Preserved 研究[40] ，恩格列净；DELIVER研究[41]，达格列净）。将上述两项HFpEF试验作荟萃作分析显示，SGLT2抑制剂可显著降低LVEF>40%的心衰患者心血管死亡或HHF复合终点风险20%（风险比0.80，95%可信区间0.73~0.87，P<0.0001），也可以显著降低HHF风险（风险比0.74，95%可信区间 0.67~0.83，P<0.0001），而心血管死亡风险呈下降趋势（风险比0.88，95%可信区间0.77~1.00，P=0.052）；亚组分析同样显示，HFmrEF和 LVEF>60%的心衰也可获益。此类药具有类效应，恩格列净和达格列净的疗效无异质性[42] ，卡格列净同 样有效（CHIEF‐HF研究[43]）。SGLT‐2抑制剂为急性心衰住院患者病情稳定后、出院前后的应用提供有益的证据（EMPULSE研究[44]），但有待更多研究。
上述一系列研究确立了SGLT2抑制剂在慢性HFrEF中的基石地位，堪比“金三角”，从而形成“四联”的新治 疗方案，并获得国际心衰指南的积极推荐（2021欧洲心衰诊断和治疗指南[36]和2022美国心衰管理指南[37]）；在HFpEF药物治疗方面，SGLT‐2抑制剂的推荐级别（IIa 类）也优于ARNI、MRA和ARB（IIb 类），未来还很可能提升（IA推荐）。
2. 伊伐布雷定：这是一种单纯降低窦性心律心率的药物。心率增快是心衰的危险因素，可导致心衰患者心功能降低[45]，诱发和加重心衰。在标准治疗基础上加用伊伐布雷定，可使心功能II~IV级、窦性心律且静息心率≥70次/分的HFrEF患者，平均降低8.1次/分，同时显著降低心血管死亡或HHF的主要复合终点风险 18%（SHIFT研究[46]），还显著改善患者的生活质量[47]。该药可与β受体阻滞剂联合应用，推荐其用于已经接受目标剂量或最大耐受剂量“金三角”治疗后仍有症状、窦性心律≥70 次/min的心衰患者。
3. 维立西呱：一氧化氮‐可溶性鸟苷酸环化酶(solubleguanylyl cyclase,sGC)‐环磷酸鸟苷(cyclic guanosinemonophosphate，cGMP)通路是心肌能量代谢和内皮功能的主要调节机制。在心衰患者中一氧化氮生物有效性降低，减少了下游的cGMP合成。后者缺乏可导致进行性心肌损害。维立西呱为口服的 sGC刺激剂，具有抗心肌纤维化和心肌重构的有益作用[48]。其对HFrEF的疗效已得到证实，在“金三角”治疗基础上，相比安慰剂，维立西呱显著降低心血管死亡和首次HHF的主要复合终点风险达10%（VICTORIA 研究[49]）。这是心肌代谢类药物首次在大样本RCT 中证实有效，也是现代心衰治疗中的首个此类药物，今年己获批中国上市，成为前景看好的一朵金花。
4. 其他新药
肌球蛋白激动剂(omecamtiv mercabil，OM)：直接激活心肌肌球蛋白，增加肌动蛋白‐肌球蛋白的相互作用，改善心脏功能；在不影响心肌细胞内钙浓度和心肌耗氧量下，增加心肌收缩力，是一种较理想的正性肌力药。可显著降低HFrEF患者的主要复合终点心血管死亡或HHF的风险，但心血管死亡并未显著减少（GALACTIC‐HF研究[50]）。
钾结合剂环硅酸锆钠：是一种非吸收性、非聚合物无机粉末，口服后在肠道内与钾离子结合，从而降低血钾水平。药物在体内不代谢，所以对肝肾功能无明显影响，副作用少，可以长期控制血钾，成为有价值的辅助治疗药物。适用于心衰合并肾功能损害、需要大剂量应用RAS阻滞剂、MRA的患者，以维持良好的血钾水平。
肌球蛋白抑制剂(mavacamten)：为选择性心肌肌球蛋白变构抑制剂，降低心肌肌球蛋白重链的ATP酶活性，抑制肌球蛋白‐肌动蛋白横桥的过量形成，并促使整个肌球蛋白转为超松弛状态，从而抑制心肌过度收缩、改善舒张顺应性及能量代谢。研究结果表明该药可显著降低运动后左室流出道压力阶差（EXPLORER‐HCM研究[51])。2022年4月获美国 FDA批准上市，用于NYHAII‐III级、症状性梗阻性肥厚型心肌病成人患者，并得到《中国肥厚型心肌病指南2022》推荐（I类推荐，B 级证据）[52]。
六、总结
200 年在人类与疾病斗争史上只是一瞬间，而心衰药物治疗却出现翻天覆地的变化。历史己翻开新的篇章，回望过去只是为了更好地前进。犹如站在了山之巅，展现面前的广阔新天地，让胸怀中国梦的中国医师和心衰学者，可以大展宏图。2023 新年到来之际，祝福他们未来梦想成真。
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《慢性心力衰竭药物治疗200年评述 》
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