一『器』『合』成
新医疗探索家
文｜BioTalker
前不久，麻省理工学院（MIT）的三名教授在国际著名期刊《科学》上发布了一个惊人的消息，他们带领的团队成功将制药工厂装到了『电冰箱』里（发布了一款电冰箱大小的制药一体化原型机）。《科学》将这款原型机的详细信息以论文的形式刊登了出来(1)。学界对这款机器的重视程度可见一斑。
看上去跟家里冰箱大小差不多的制药机本尊
据论文介绍，这款只有电冰箱大小的制药『工厂』，在一天之内可以生产1000剂量的药片，将制药速度提升了10倍。所以，也无怪乎国外很多媒体都惊叹道，『这款电冰箱大小的制药机将改变制药行业生态。』由于我们思想的『野马』已经脱缰，所以奇点糕想说，『这款设备终将颠覆传统制药业。』
奋战在一线的研究生团队
第一眼看到这个设备的时候，它并没有引起我们太多的注意。直到后来偶然看到MIT研发团队成员和哈佛大学商学院生命科学产业专家Gary Pisano举的两个例子，我才明白到这货的厉害之处，也意识到国外媒体所言不虚。
投身医疗领域创业创新的人都知道，医疗领域有各种坑，坑的数量之多，体量之大，简直怵目惊心。
例如，某团队因上天的眷顾，一不留神在实验室里捣腾出了一个治疗XX疾病非常有效的化学药物，他们满心欢喜组建了一个小公司。很快在动物实验中也取得了不俗的成绩。眼看要进临床了，问题随之而来了。这个时候究竟是该花一大笔钱，找个外包公司扩大生产，以满足临床试验的需求；还是选择跟有实力的制药巨头合作，让它们帮衬着度过临床研究？从目前的情况来看，大部分初创公司都选择了跟大企业合作开展临床。
再例如，又有一个创业公司，也是好不容易捣腾出一款不错的药，临床也顺利过了。这时候还是有问题，它究竟该开多大的产品线？市场总是充满了不确定性，我们真没有办法了解市场的实际需求。
实际上如何满足临床期间用药和上市后产品线的规模这两个问题，不仅是创业公司要面对的，制药巨头也同样需要面对。该如何规避风险？先要看看问题出在哪里。
实际上，制药领域的从业人员早就注意到一个问题。相比于医学的高速发展，制药产业的发展革新速度慢的让人窒息。现在制药的基本流程还是：大批量合成某种化学物质，冷却，再用上一步的产物合成下一步的原料，再冷却，结晶，过滤，干燥，再加入其它的物质一起制作成片剂或者胶囊。实际上，整个流程可能需要更多步化学反应，而且每一步都要做好质量控制，耗时长达数月。
世界最大仿制药厂Teva Pharmaceutical一角
从上个世纪90年代开始，就有一大帮企业（默克、西格玛、GSK、辉瑞、诺华和强生等）在尝试改变制药产业的这一大弊端。但是一直以来，鲜有成效。直到2007年，诺华选择与MIT合作，建立了『诺华-MIT连续生产中心』，试图攻克这一难关。当初他们的想法很简单，就是发明一种可以取代传统经常需要中断，多中心的传统制药方法，将所有的流程集中到一个机器上，一『器』『合』成。在这项合作中，MIT负责科学技术的创新，诺华负责出钱。
最终，诺华的这一尝试成功了。仅仅用了5年时间，MIT团队就制造出设想中的原型机，这使得诺华成为第一个使用该技术的制药企业。2013年，MIT团队将他们的原型机相关信息公之于众(2)。
诺华那台自用还是可以的
这款制药机器最独特的地方就是，将传统制药过程中的电路、加热器、混合器、反应器和过滤器等等，集成到一个长7.3米，宽2.4米，高2.4米的封闭工作站中。在大部分时候，合成药物所需要的温度、压强等参数可以通过软件事先设置好，只有少数的几步需要技术人员控制或者加入原料。这台机器可以根据药物的特点，调整参数和配件，生产不同的药物。有了它，通常需要多个工厂联合生产的药物，只需要这台机器就可以完成。
因此，对于诺华这一类的制药巨头来讲，这个庞然大物可以让他们灵活自由地应对药物的临床试验需求，以及市场需求的变化。
看到诺华的成功之后，美国国防尖端研究计划局（Defense Advanced Research Projects Agency，DARPA）坐不住了。对他们来讲，这可是在战场上大有用途的黑科技啊。如果能进一步把设备缩小，使其更加便携，不就可以随时满足战场上的药品需求了么！于是DARPA找到了参与诺华制药神器研发的核心成员，Klavs Jensen、Tim Jamison和Allan Myerson，并给了他们一大笔资金，让他们研发更加便携的连续制药设备。这才有了文章开头亮相的那货。据文章介绍，目前这款神器已经可以生产4种药物（Benadryl、lidocaine、Valium和Prozac）。不知道诺华对此事作何感想。
Klavs Jensen
身处互联网时代的我们，在面对任何一个行业时，都会用看互联网发展的眼光审视另一个行业的发展。计算机的发展基本是循着大型工作站，到台式机，到笔记本，再到移动终端，这一不断缩小的趋势。眼看着这一模式好像要在制药行业出现了：大型制药工厂，到大型制药一体机，到电冰箱大小的一体机。当然，MIT的团队还没有停止脚步，他们还在努力把机器变得更小。
Tim Jamison
这种发展趋势的好处是不言而喻的。除了能解决前面的三个问题，这种小型制药设备还有很多其他的优点。例如，应对紧急疫情的爆发；解决边远地区用药问题；生产孤儿药满足小众患者的需求；减少生产过程中对环境的破坏和人体的伤害；研究人员还可以借助该机器探索制药的新方法，等等，不胜枚举。对普通的患者而言，最大的好处恐怕是它可以大幅降低制药成本。据推算，这个神器可以使药物生产总成本降低15%-50%，又是触目惊心。
Allan Myerson
有人欢喜，自然有人忧。制药企业对这个神器最害怕地方，恐怕还是它那强大而又便捷的生产能力。既然药物这么容易生产了，原研药的专利被侵犯怎么办？这真是个好问题，恐怕也是个很难解决的问题。尽管MIT团队辩解说，他们目前生产的都是常见药，但是没人能保证将来的使用者用它生产什么药。
再一个就是安全问题。这样生产的药，真的会安全吗？MIT团队认为，安全性能高恰恰是这货的强项。因为，研发团队在里面安装了连续监测设备，保证了每一步都处在安全范围之内。但是具体的标准还有待FDA来定夺。据悉，目前FDA正在研究如何监管这类生产设备。
MIT的开发人员还有一个更加疯狂的畅想，『在未来医院获得授权之后，可以直接用这款设备生产药物。』那以后，科学家只需要在实验室设计出一个药物生产准则，然后下发给医院，医院再直接采办简单的原材料，即可就地生产了。估计脑洞大的还会有更加疯狂的想法。
参考资料：
1.Adamo A， Beingessner RL， Behnam M， Chen J， Jamison TF， et al. 2016. On-demand continuous-flow production of pharmaceuticals in a compact， reconfigurable system. Science 352：61-7
2.Mascia S， Heider PL， Zhang H， Lakerveld R， Benyahia B， et al. 2013. End‐to‐End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals： Integrated Synthesis， Purification， and Final Dosage Formation. Angewandte Chemie International Edition 52：12359-63
