今年3月份美国心脏病学年会即将召开，预期本次会议期间将揭晓具有里程碑意义的FOURIER试验。本研究将成为关于新型降胆固醇药物PCSK9抑制剂的第一项临床终点试验。FOURIER共纳入27564例受试者，纳入标准包括：年龄40-85岁，具有明确的心血管病史，空腹LDL-C≥1.8mmol/L或非HDL-C≥2.6mmol/L，空腹甘油三酯≤4.5mmol/L。全部患者均接受有效剂量的他汀(≥20mg的阿托伐他汀或等同强度的其它他汀)。将受试者随机分为两组，一组予以Evolocumab (即AMG145)每两周或每月一次，另一组予以安慰剂治疗。主要终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建。随访时间约5年。
固醇理论认为，胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分，没有胆固醇就没有动脉粥样斑块，也就没有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。只要将胆固醇降至足够低的水平，就可以显著降低ASCVD事件的发生率。因此，这一理论的核心观点就是强调降胆固醇是防治ASCVD的核心策略。
自1994年4S研究结束以来的数十项大型临床试验证实，应用他汀类药物降低胆固醇水平对于ASCVD的一级预防和二级预防具有重要价值。近年来先后结束的SHARP与IMPROVE-IT研究显示，在他汀治疗基础上加用胆固醇吸收抑制剂不仅能增加降胆固醇幅度，还可以进一步降低心血管终点事件发生率。这两项研究有力证实，降低胆固醇水平是心血管病及其高危人群获益的主要机制，这种获益并不仅限于他汀，亦即降胆固醇是“硬道理”。新近发表的一项系统回顾与荟萃分析表明，无论应用他汀类药物或非他汀降胆固醇治疗(如饮食干预、回肠旁路手术、胆酸隔置剂、胆固醇吸收抑制剂)，LDL-C每降低1mmol/L，不良心血管终点事件风险分别降低23%与25%，这一结果再次证实降胆固醇是硬道理(JAMA 2016;316:1289)。
PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9)抑制剂是又一类新型降胆固醇药物。PCSK9可以增加LDL受体在肝细胞中的降解，减少肝细胞表面的LDL受体数量，从而提高LDL-C的生成率。PCSK9抑制剂正是通过阻断这一过程，以全新的方式发挥强效降胆固醇作用。目前针对 PCSK-9 抑制剂已经完成了一系列降胆固醇疗效研究，如 LAPLACE-2、DESCARTES、MENDEL-2、RUTHERFORD-2、GAUSS-2、GAUSS-3、ODYSSEY Long-Term、ODYSSEY FH I 和 II，以及 ODYSSEY COMBO 等等，这些研究初步论证了 PCSK9 抑制剂的降胆固醇作用，表明 alirocumab 可使 LDL-C 降低 39%～62%，evolocumab 可使 LDL-C 降低 47%～56%，且其安全性与耐受性良好。作为首项关于PCSK9抑制剂的临床终点试验，FOURIER研究将证实Evolocumab在强效降低LDL-C的同时能否显著减少不良心血管终点事件的发生。在获取临床终点研究证据之前，欧洲与美国先后批准PCSK9抑制剂Repatha和Praluent上市应用，反映了药品监管机构及其专家对于胆固醇理论的信心。美国FDA批准Praluent用于ASCVD患者的联合治疗更有力的说明了这一问题。我们有理由相信，只要其安全性和耐受性良好，PCSK9抑制剂的强大降胆固醇作用必将转化为临床获益。正因如此，推测FOURIER研究取得阳性结果的可能性非常大。若本研究得出阳性结论，将进一步夯实胆固醇理论。
来源：郭艺芳心前沿
