骆雷鸣教授：排水利尿剂在消除器官淤血中的优势

成人体重约60%是水分，其中绝大多数40%为细胞内液，15%为细胞外液，循环血容量占的比例只有5%，这部分又称为循环池。

体液通过不同机制进行交换和转移，细胞内液和细胞外液、细胞外液和循环池的交换机理不完全相同。体液分布异常包括：总负荷过多或不足及分布异常，也可两种情况兼有。在一些病理状态下，如心衰患者同时存在总容量超负荷和循环血容量不足，水都移到细胞间隙去了，当细胞外液过多时，水会集聚在一些腔隙里，如胸膜腔、腹膜腔、睾丸的鞘膜腔等，这些又被称为第三间隙。这在治疗时要特别注意，过度的使用袢利尿剂，不仅不能消除浆膜腔内水肿，反而会导致循环池容量快速下降，导致肾灌注不足，有可能进一步加重水钠潴留。

心衰是各种病因导致的心脏前向排血不足，后向淤血的过程。在这个机制中，容量超负荷或水钠潴留是个关键因素，它即是心衰的结果，也是心衰恶化和加重的诱因和启动因素，所以必须去除水钠潴留以阻断恶性循环。

心衰导致体液负荷增加的机制有很多，归纳为三大类：神经内分泌活化、心肾交互作用轴作用和血流动力学变化。在神经内分泌方面，我们充分了解了肾素-醛固酮系统，其实精氨酸血管加压素(AVP)的活化也起了重要作用。通常情况下，渗透压影响AVP，但非渗透压性调控在心衰时是一个重要的机制。AVP的过度活化会导致自由水在体内潴留，使患者同时出现容量负荷过重和低渗状态。血流动力学方面，以前我们只知道前向排血不足会导致肾小球滤过率下降，最新的研究显示后向静脉淤血会导致跨肾滤过压下降，加重水钠潴留。

水肿是心衰的中心环节，但体液负荷是一个缓慢过程，所以消除水肿不能操之过急，而且体液在人体内的分布不同，处理方式不应千篇一律。

在心衰早期，多余体液基本在循环池里，比较容易处理。让医生感到棘手的是：疾病后期，特别是长期使用传统利尿剂后，患者的循环池容量减少，但组织间隙水肿并没有改善，特别在心肾联合损害的后期，细胞内液增多，死亡率很高！

水钠潴留过程中，还会发生水钠不匹配的问题：当水多于钠时，发生低钠血症。心衰患者大概20%—40%有低钠血症，老年人比例更高。低钠血症是心衰预后的一个重要预测因子，低钠程度越重预后越差，近期和中期住院死亡率越高。

以往我们只关注真性低钠，这些患者由于饮食、利尿剂使用导致身体钠的绝对量减少；现在的观点认为：心衰患者更多是稀释性低钠，他们身体内钠的总量并不低，但水潴留大于钠潴留，水潴留主要由精氨酸血管加压素介导。

水肿的处理是心衰治疗的核心。早期，适度限水限钠，以及利尿剂的应用基本能解决。到心衰中期，使用最多的是袢利尿剂，但袢利尿剂也带来些问题：首先袢利尿剂通过排钠而排水，电解质紊乱很常见；其次，袢利尿剂引起循环池变化比较急剧，可导致肾脏灌注降低，同时进一步刺激RASS和AVP系统活化，导致水钠进一步潴留。所以袢利尿剂短期排水，长期使用会导致水钠潴留恶化，还有患者会产生利尿剂抵抗。

故袢利尿虽然是心衰水肿的治疗基石，但并不完美，所以人们一直努力开发不同产品来辅助其作用，如奈西利肽、醛固酮受体拮抗剂、腺苷a1受体拮抗剂等，目前国际和国内指南都推崇不同利尿剂的联合应用。最近新上市的排水型利尿剂-血管加压素V2受体拮抗剂，能很好弥补或对抗袢利尿剂的缺陷。

血管加压素V2受体拮抗剂又称为普坦类药物，该类产品对于低钠血症患者有着独到的优势，不仅能纠正血钠，而且能改善患者的预后。那么对于血钠正常的患者是否也有效？越来越多的研究显示是有效的。为什么这个以排水为主的利尿剂也能用于血钠正常患者？因为血钠只是反应循环池里的钠浓度，并不能完全反应整个身体内容量和水钠匹配状况。

普坦类药物不依赖于排钠而排水，又称为排水利尿剂，那么新型排水利尿剂与传统的排钠性利尿剂有些什么区别呢？

排水利尿剂对循环池容量减少不那么明显，相对更多减少细胞内和细胞间隙的多余水分。排水利尿剂更多减少血管内自由水，提高血管内渗透压，这使得组织间隙甚至细胞内水分快速向循环池移动。这样既有利于维持循环池容量、维持肾脏灌注、不活化神经内分泌，同时更好消除组织器官淤血。

另外，托伐普坦作用不受白蛋白影响。呋塞米与白蛋白结合经血流到达肾脏近曲小管表皮细胞，通过有机阴离子转运蛋白的作用，被转运到肾小管的管腔，随原尿运行到亨利氏袢的升段发挥作用。当白蛋白水平低时，转运到肾小管管腔面的呋塞米减少，效果下降。托伐普坦在血管面与AVP受体结合发挥作用，不需要被转运到管腔。托伐普坦不仅与白蛋白结合，也与α1-酸性糖蛋白结合，而心衰患者α-1-酸性糖蛋白增加，研究显示心衰患者使用托伐普坦作用不受白蛋白水平影响。

心衰患者加用托伐普坦后，其肺毛细血管楔压下降，右房的平均压，变化不大，心排量略有增加，外周阻力没有太大变化，这几个血流动力参数变化对心衰都是有利的。故心衰时合用传统排钠利尿剂、新型排水利尿剂和奈西利肽类药物是一种很好的治疗策略，这三类药品机理彼此互补，避免不良反应，使疗效最大化，不仅能去除多余容量，而且能使心肾血流动力学稳定下来。

首先看下托伐普坦对肾脏血流动力学的影响。托伐普坦增加肾小球滤过率，对于有效肾脏血浆流量和肾血流量也是增加的。基于此特性，托伐普坦对于不同肾功能水平患者，甚至GFR低至15的时候，仍然有效，而且是安全的。这点和袢利尿剂不一样，袢利尿剂用于CKD中晚期的时候要小心，因为有可能进一步恶化肾功能。对于急性失代偿性心力衰竭有肾损伤风险的患者，加用托伐普坦可显著降低肾损伤(WRF)发生率(P<0.05)。

有一类心衰患者临床上特别难处理。这些患者容量超负荷，但是血压偏低且有肾功能不良，这类患者如仅使用传统排钠利尿剂，不仅不能排出水，还有导致血压进一步下降风险,但加用托伐普坦后，患者尿量增加、体重减轻、呼吸困难改善，而血压、心率没有变化。

托伐普坦排水利尿的效果是很强大的。对于血压偏高患者(BP≥140mmHg)，托伐普坦尿量与a型-ANP相当；对于非高血压患者，托伐普坦组尿量显著多于a型-ANP。

那么患者应该什么时候使用托伐普坦呢？Shirakabe的研究显示：急性失代偿心衰患者，入院后即刻加用托伐普坦较传统治疗方法能显著降低入院5日内AKI的进一步恶化比例，以及RIFLE评分为F(Failure)的比例，且托伐普坦组200日无事件生存率显著升高。Kimura的研究也再次证明了这一点，老年急性心衰患者早期加用托伐普坦较增加呋塞米剂量能更好保护患者的肾功能。

托伐普坦的短期效果显而易见，那么中长期如何呢？Suzuki进行了一年研究，证实其有效性和安全性。最近日本儿科协会认为：托伐普坦对于儿童患者也是安全有效的。

心力衰竭时，患者不仅发生身体总容量变化/增加，同时有容量分布异常。很多患者循环血容量减少，但组织间隙甚至细胞内的水分增加。目前单一使用袢利尿剂治疗策略有其局限性，会导致循环血容量进一步下降，恶化肾功能，且活化神经激素进一步加重水钠潴留。目前进入了一个联合使用利尿剂时代，新上市的排水型利尿剂托伐普坦与传统袢利尿剂有很好的互补作用，加用托伐普坦后能更好减少组织器官水肿、且不活化神经内分泌、有保护肾功能作用。