心血管并发症是糖尿病患者致死、致残的主要原因，降糖治疗不是单纯地降低血糖，而是为了减少糖尿病患者合并症的发生，即使不能改善大血管预后，也应尽量不增加心血管事件风险。作为糖尿病的常见并发症，心衰可严重影响患者预后。那么，降糖药物对心衰发生和恶化有哪些影响？哪些降糖药物更适合用于罹患心衰或伴心衰高危因素的糖尿病患者？
一、心衰风险增加的原因
降糖药物之所以能增加心衰风险，主要是因为：①糖尿病本身是心衰的危险因素，②部分降糖药物可使糖尿病患者水钠潴留、低血糖及体重增加风险升高（图1），而这三种风险恰为心衰发生或恶化诱因。
图1 降糖药物对水钠潴留、低血糖、体重增加的影响
二、循证证据
1.胰岛素
纳入9591例2型糖尿病（T2DM）患者的回顾性研究显示，胰岛素治疗可显著增加T2DM患者的新发心衰风险（OR=1.66；95%CI：1.26-2.20）。
2.噻唑烷二酮类药物
2010年发表的荟萃分析显示，噻唑烷二酮（TZDs）类药物，特别是罗格列酮和吡格列酮可显著增加患者的心衰风险。近年来，多项研究也证实，TZDs类药物可增加T2DM患者的心衰或心血管死亡风险（图2）。
图2 TZDs类药物的心血管事件风险
3.磺脲类药物
磺脲类药物即可作用于磺脲受体加重心肌损伤，又可通过增加体重和低血糖风险影响主要不良心血管事件（MACE）的发生。研究显示，接受磺脲类药物治疗的T2DM患者心衰入院风险高于TZDs和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。
4.格列奈类药物
NAVIGATOR研究纳入了9306例糖耐量受损（IGT）患者；患者年龄≥50岁已诊断为心血管疾病，或≥55岁且伴至少一项心血管危险因素。其研究结果显示，那格列奈不增加IGT患者的心衰住院风险。
5.阿卡波糖
发表于《Eur Heart J》的荟萃分析共纳入7项双盲、随机对照试验，平均观察＞400天。结果显示，阿卡波糖可显著降低T2DM患者的心血管事件风险。
6.DPP-4抑制剂
SAVOR-TIMI 53研究纳入了16492例曾发生心血管事件或伴心血管事件危险因素的T2DM患者。中位随访2.1年显示，沙格列汀不增加T2DM患者的MACE风险，但心衰入院风险显著增加。EXAMINE研究显示，阿格列汀治疗不增加T2DM患者的MACE风险，但心衰入院风险较安慰剂组有升高趋势。因此，2015年美国食品与药物管理局（FDA）要求沙格列汀和阿格列汀更新其安全信息。
TECOS研究共纳入14724例伴心血管疾病的T2DM患者，研究显示，西格列汀不增加心衰住院风险，西格列汀组与安慰剂组的心衰住院率均为3.1%。
7.胰高血糖素样肽-1受体激动剂
首个胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的心血管安全性试验，ELIXA研究显示，利西拉来对T2DM患者的心衰入院风险无影响，如图3。
图3 利西拉来组与安慰剂组的心血管安全性对比
LEADER研究表明，对于合并心血管高危因素或伴心血管并发症的T2DM患者，利拉鲁肽可显著减少主要复合终点事件的发生率，且不增加心衰住院风险。FIGHT试验同样为探讨利拉鲁肽临床获益的研究，其纳入因急性收缩性心衰住院（伴或不伴糖尿病）的患者，随访180天显示，利拉鲁肽组患者体重减轻及血糖控制情况均优于安慰剂组，但心衰患者的临床终点事件未减少。
SUSTAIN-6研究证实，与接受传统降糖药物治疗的患者相比，心血管高危的T2DM患者接受索马鲁肽治疗可显著降低由心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中所组成的主要复合终点事件发生率，且不增加心衰住院风险。
8.钠葡萄糖共转运载体-2抑制剂
EMPA-REG研究显示，钠葡萄糖共转运载体-2（SGLT-2）抑制剂恩格列净可显著降低合并心血管高危因素的T2DM患者的心血管终点事件发生率，且可大幅度降低患者心衰住院风险。其原因在于恩格列净为渗透性利尿剂，对心衰有利。
总体来说，胰岛素、TZDs类、磺脲类和格列奈类药物易导致低血糖和体重增加，前两者还可造成水钠潴留，以上三种因素均可增加心衰风险，器质性心脏病、罹患心衰或心衰高风险患者应用时需谨慎。DPP-4抑制剂不增加低血糖风险，可增加或不影响体重，对心衰住院风险的影响不一。GLP-1受体激动剂不增加低血糖风险且可减轻体重，同样不增加心衰住院风险。SGLT-2抑制剂不增加低血糖风险，可轻度降低体重，能显著减少因心衰住院风险。
