我国大样本慢性肾脏病(CKD)流病研究显示我国慢性肾脏病患病率为10.8%。China-HF研究显示我国心衰住院患者中合并CKD的比例为29.7%[1]。侯凡凡院士曾做过CKD合并疾病的调研，发现我国CKD患者多合并心血管疾病，以左室重构与心衰的患病率最高，合并心衰患病率为27.7%[2]。
心血管疾病(CVD)是CKD患者主要死亡原因，反过来肾功能恶化也可显著增加心衰患者心血管风险与死亡率。SHIFT研究也显示：肾功能更差的患者群中心功能III-IV级的患者比例更高，心衰合并CKD的患者心功能普遍更差，心衰症状更重[3]。
SHIFT研究中纳入6160例症状性心衰患者，左室射血分数≤35%，中位随访22.9个月。其中心衰合并肾功能恶化的患者组在心血管死亡与心衰恶化住院以及全因死亡的事件风险比明显升高。（肾功能恶化定义为：肌酐增加0.3 mg/dL，且相对于基线水平增加25%以上）。
上图比较了HF与HF+肾功能恶化的患者的远期预后，对于HF+肾功能恶化的患者而言，其心血管死亡/心衰恶化住院风险与全因死亡风险都比一般心衰患者明显增加。
鉴于心血管风险管理对CKD患者的重要性，2012年KDIGO指南强调：所有CKD患者均应视为心血管病高危患者，进一步强化了对CKD患者心血管风险的管理。心衰合并CKD的药物治疗应遵循心衰治疗一般原则并同时考虑对两种疾病的影响。从肾脏保护角度来看：CKD合并心衰患者的多种抗心衰药物应用受限，详见下图表[4、5、6]:
β受体阻滞剂早期应用可导致心输出量下降和左室射血分数减低，可能诱发或加重心衰。从心脏保护角度来看，即使心衰“金三角”药物的严格应用，仍不能充分控制心血管风险，尤其对于心率管理不佳的患者[7]。因为心率增快同样是终末期肾脏疾病患者心血管死亡的独立危险因素[8]。
伊伐布雷定因具有独特的作用机制，有效且安全地减慢心率，弥补了现阶段心衰治疗的不足，伊伐布雷定联合β受体阻滞剂能够更有效地控制心率且不影响心输出量，改善心功能。
SHIFT研究CKD亚组分析显示，长期应用伊伐布雷定不影响心衰合并肾功能不全患者的肾功能，随访4个月、12个月和24个月时，患者eGFR水平均与安慰剂组相当。详见下图[9]。
SHIFT研究CKD亚组中，心衰合并eGFR<60 ml/min/1.73 m2患者有1579例,心衰且eGFR>60 ml/min/1.73 m2患者有4581例。以心血管死亡或因心衰恶化住院为主要复合终点,中位随访22.9个月，观察到对于心衰合并CKD患者，伊伐布雷定仍可显著减少终点事件，风险降低程度与无CKD患者相当。详见下图[9]。
2019年一项探索性研究，应用配对研究纳入98例LVEF<35%、NYHA II-III级、窦性心律、心率>70 bpm、入组前给予最佳药物治疗的心衰患者，分为伊伐布雷定组（给予伊伐布雷定10-15 mg/天）与安慰剂组，治疗6个月，随访心衰相关实验室指标。结果显示，基线时两组血肌酐水平无显著差异，但6个月治疗后，伊伐布雷定组血肌酐水平较安慰剂组显著下降。表明伊伐布雷定能显著增强心率管理，可能有助于保护心衰患者肾功能。详见下图[10]。
根据伊伐布雷定说明书，5 mg Bid服用时，最大血药浓度22 ng/ml，稳态平均血药浓度10 ng/ml，在肝脏经CYP3A4代谢，代谢产物也具有减慢心率的作用。肾脏损害（肌酐清除率15～60 ml/min/1.73 m2）对伊伐布雷定药动学的影响很小，肾功能不全且肌酐清除率大于15 ml/min/1.73 m2的患者无需调整剂量，尚无肌酐清除率低于15 ml/min/1.73 m2的患者使用的临床资料，此类人群用药时需谨慎。
周浩，医学博士，硕士生导师，温州医科大学附属第一医院心内科科主任，心内二支部支部书记。浙江省高校中青年学科带头人，温州市“新世纪551人才”第二层次人才。国家卫计委冠心病介入导师，亚洲心脏病学会理事，中国医师协会心力衰竭专业委员会全国委员，世界中医药学会介入委员会理事，中国医师协会中西医结合分会心脏康复专委会全国委员，温州医学会心血管分会委员，介入学组委员，中国心脏介入大会(CIT)、东方、钱江国际心脏病学会议等国内重要会议主席团成员。主持国家、省部级各级课题9项，省市继教项目2项，第一作者或通讯作者发表20余篇论文，其中SCI 12篇。以第一负责人获浙江省科技进步三等奖，省厅级科技进步奖二等奖，温州市科技进步三等奖，参编4本著作。
参考文献
[1].中国循环杂志,2015,(30)5:413-6
[2].侯凡凡等.中华医学杂志 2005;85(7):458-463．
[3].Eur J Heart Fail 2014;16 426-434
[4].Kidney Int 2013; 3:suppl:1-150
[5].中华心血管病杂志.2018,46(10):760-789
[6].J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 11;63(9)_853-71
[7].JACC Heart Fail. 6(6)_489–498 PARADIGM CKD
[8].Gennaro Cice,et al.J Nephrol.2008;21(5):704-12.
[9].Voors, et al. Eur J Heart Fail 2014;16 426-434
[10].Cardiol J. 2015;22(5):501-9.
