马爱群教授：精准医疗在心力衰竭防治中的应用前景

 

 

 

一、心力衰竭治疗现状

 

（一）心力衰竭治疗残存风险高，60%以上

心力衰竭是多种病因导致的一种复杂临床综合征，其临床治疗效果有限，5年死亡率与恶性肿瘤相当，是目前重大的临床和公共卫生问题。

 

（二）心力衰竭异质性大、治疗不精准是残存风险之源

 

（三）心力衰竭治疗效果评价的差异

1、循证医学研究

1）以死亡率为指标，①β受体拮抗剂减少死亡率35%-40%②；ACEI/ARB减少死亡率30%左右；③MRA减少死亡率20%左右；④最近发布的IVBR、ARNI均可以减少死亡率15%以上。⑤还没有计算机械治疗。

2）按照以上结果计算，心力衰竭的治疗问题应该得到解决！

 

2、大数据研究

1）最近2017年ACC年会宣布的来自医疗保险大数据研究结果表明，近10年来，心力衰竭1年死亡率仍然在29.3%，5年死亡率52.4%

2）与20年前数据比较，死亡率反而有增加的趋势。

 

（四）如何评价两种研究方法的结果差异？

1、目前争论较激烈，治疗不精准是根本原因

1）循证医学研究的特殊人群结果向一般人群推广，违背了循证医学的基本原则；因此基于循证医学的指南，从内容到方法论均需要重新审视；指南的推广应用需要细化规范；     

2）作为主要证据的某些循证医学结果，其可信度要进一步评估；

3）与20年前相比，心力衰竭病因发生了明显改变；

4）遗传背景对心力衰竭发病的重要性明显低估；

5）遗传背景对药物治疗效果的影响认识不足。

 

（五）目前心力衰竭治疗靶点的两大误区

1、都是病理生理学层次；

2、缺乏以病因为基础的治疗靶点。

 

理想的治疗靶点分为：病因、病理生理学、对症三个层次，病因层次是最为有效的。

 

Juan Tamargo and José López-Sendón，2011

 

（六）路在何方：高残余风险可能的解决方案

1、精准医学显著特点是个体化和针对性，包括：

1）基于病因和遗传背景与临床相结合的疾病再分类

2）基于病因和遗传背景与临床相结合的精准诊断

3）基于病因和遗传背景与发病机制的疾病治疗靶点精准选择

4）基于遗传背景的药物代谢特点指导下的药物精准选择

5）基于遗传背景和危险因素的精准预防

 

 

 

 

二、精准医学在心力衰竭领域中的应用

 

（一）精准医学研究方法、对象、内容、目标

1、精准医学研究方法、对象、目标

1）研究方法：在确定临床表型、疾病干预方法及其效果基础上、结合基因组学、蛋白质组学、大数据等生物学基础技术和医学前沿技术，主要研究遗传背景与疾病病因、发病机制、治疗靶点、药物代谢、临床表型、干预效果的关系。

2）研究对象: 大样本特定疾病表型人群、有疾病遗传史家族。

3）研究目标：

 

2、精准医学研究内容

1）研究内容：疾病相关的遗传背景、基因表达、生物标志物的分析与鉴定，上述内容与疾病临床表型、干预效果的关系：

①确定遗传背景、基因表达、生物标志物与疾病表型、疾病发生、发展、预后以及治疗效果的关系；

②对不同的遗传背景、不同病因、不同阶段的疾病，进行精确再分类和亚分类；

③确定疾病的精准病因、精准发病机制、精准治疗靶点和精准干预措施；

 

最终实现对疾病进行个体化精准预测、预防、诊断和治疗的目的；

 

（二）在心力衰竭发病机制中的应用

1、心力衰竭获得性病因

1）始初损伤因素

① 原发性心肌损害

a 缺血性心肌损害：冠状动脉硬化性心肌病

b 心肌炎和心肌病：病毒性心肌炎和原发性扩张性心肌病

c 心肌代谢障碍性疾病；糖尿病性心肌病

② 心脏负荷异常

a 压力负荷过重：高血压、主动脉狭窄、肺动脉高压

b 容量负荷过重：主动脉关闭不全、房间隔缺损、甲状腺功能亢进等

c 前负荷不足：限制性心肌病，由于心房扩大，从而心排血量减少，体循环或肺循环淤血。

 

2）继发损伤因素

① 神经内分泌过渡激活

② 炎症反应、免疫紊乱

 

 

Figure 1 Processes leading to various stages of heart failure （Choong-ChinLiew et al., 2017）

 

2、与心力衰竭相关的遗传（先天）性缺陷

1）致病基因：单个基因的遗传变异即可导致疾病发生；

2）易感基因：基因的变异会加速心衰的发生和发展

 

3、心力衰竭发病相关遗传缺陷分类方法

1）按照蛋白功能分类：

① 功能蛋白遗传缺陷；

② 调节蛋白遗传缺陷；

③ 信号传递蛋白遗传缺陷。

2）按照基因致病强度分类：

① 显性遗传

② 隐性遗传

③ 遗传易感性

3）按照所涉基因多少分类：

① 单基因

② 多基因

4）按照细胞功能分类

① 钙稳态失衡

② 力的传导缺陷

③ 神经激素受体异常

④ 细胞因子失调

⑤ 胚胎基因再表达

⑥ DNA转录调控.

⑦ 细胞凋亡

 

4、发病新机制---心衰的精准医学理论

——（慢性非传染性疾病）

 

5、中医精准医学思想

1）上工不治疗已病治未病的预防思想；

2）天人合一、阴阳五行相生相克的整体思想；

3） “七情”内因与“六邪”外因交互作用共同致病思想；

4）辨证论治个体化诊疗思想；

5）虚实转化、内外转化、六经证候转变动态思想。

 

5.1、中医精准医学思想临床实践

芪苈强心胶囊，已经描述性地写入指南

随机、双盲、安慰剂平行对照评价芪苈强心胶囊治疗慢性心衰有效性与安全性的多中心临床试验

（QL-BACD）

高润霖院士、张伯礼院士、黄峻教授、马爱群教授、吴宗贵教授、韩雅玲教授

 

结果1-明显降低心衰患者血浆NT-ProBNP水平

结果2-6min步行距离提高

结果3-症状明显改善

结果4-提高射血分数

 

5.2、中医精准医学未来前景展望：

1）有效、无毒、可以质量控制是中医中药进入临床应用的前提条件；

2）在此基础上，发挥中医中药精准医学思想丰富的特点，结合现代医学前沿技术，研究中医中药对疾病的精准预测、精准预防、精准诊断、精准治疗；

3）屠呦呦为我们树立了很好的榜样。

 

6、发病机制应用举例--病例分享

• 患者：男，2002年7月出生

• 以“突发胸痛、呕吐6小时”之主诉于2015年11月16日入院。患儿6小时前上体育课跑步时突发胸痛，位于心前区，手掌大小，呈持续性闷痛，伴频繁恶心、呕吐，为非喷射性，伴胸闷气短、头晕。伴咳嗽、咳痰，为粉红色泡沫痰。入院查体：T:36.2℃，P:128次/分，Bp:102/72mmHg。急性病容，端坐呼吸。咽红，扁桃体Ⅱ度肿大。双肺呼吸音粗，左肺底可闻及湿性啰音。听诊心音不低、奔马律。各瓣膜区未及杂音。

• 辅助检查：CK-MB 59.4ng/ml, TnI4.99ng/ml ，pro-BNP2158pg/ml.  心动超声：左室普遍性运动减低，整体收缩功能减低。ECG提示：ST-T改变，胸前导联R波递增不良。冠状动脉正常。

• 入院诊断：1.急性重症型病毒性心肌炎  心律失常  阵发性室性心动过速  阵发性房性心动过速  心源性休克  心功能Ⅳ级；2.肺部感染

 

➤ 治疗经过

• 入院后给予吸氧、强心、利尿、营养心肌等对症支持治疗，抗感染、抗病毒、抗炎、免疫球蛋白冲击治疗。

• 患者于入院43小时（2015.11.1811:00am）后出现胸痛、皮肤湿冷、多汗、心动过速、血压下降等心源性休克早期表现，遂急诊行IABP植入术。当天下午（17:20，入院49小时），患儿感胸闷气短加重，血压80/60mmHg，升压药物不能维持血压，考虑心源性休克加重，后行ECMO（体外膜肺氧合）植入术，术后行CRRT清除体内炎性介质及代谢产物。经两周对症处理后症状改善、心肌酶恢复至正常，于2015年11月30日出院，门诊随诊治疗。

• 门诊随诊期间，患儿心脏超声结果显示进行性左室增大、收缩功能减低，出现扩张型心肌病表现，EF最低19%。期间出现左室血栓，华法林抗凝血栓消失。

• 目前采用中西医结合治疗，EF上升到27%，患者病情稳定，生活自理，并开始补习功课。

 

患儿本人及患儿母亲，基因检测结果示：DSP、MYH7基因突变，其母亲健康。

 

结果分析：

• DSP、MYH7基因突变，尽管文献报道为心力衰竭致病基因，但是其母健康；

• 患者患病有后天心肌炎因素参与。

 

 

 

 

三、在心力衰竭精准预测中的应用

 

➤ 心力衰竭分子标志物改变

 

（一）BNP、Nt-ProBNP的应用

2017 ACC/AHA/HFSA心衰指南要点：

1）、标题6.3.1心力衰竭预防中的应用
2）、标题6.3.2心力衰竭诊断中应用
3）、标题6.3.3心力衰竭预后、危险分层中的应用
4）、应用流程

 

➤ 指南指出：多种原因均可引起利钠肽水平升高

 

1、生物标志物测定有利于心衰的预防

 

2、生物标志物可用于诊断心衰

 

3、生物标志物可用于预测预后或附加风险分层

 

4、生物标志物的应用指征

 

（二）精准治疗中的应用

1、心力衰竭单基因遗传病，如心肌病等，有着广阔的应用前景

2、ASCEND-HF试验

(Acute Study ofClinical Effectiveness of Nesiritide inDecompensated Heart Failure)

脑利钠肽治疗急性失代偿性心衰的

临床疗效及安全性评价

C.M.O’Connor, et. N Engl JMed 2011;365:32-43.

 

➤ ASCEND-HF试验结果

• 脑利钠肽可一定程度患者缓解呼吸困难，与前期研究结果一致

• 脑利钠肽对30天各种原因死亡率没有影响；

• 急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是安全的；

 

➤ 现在如何评价ASCEND-HF试验结果

• PARADIGM-HF研究的优良结果提示：慢性收缩性心力衰竭存在BNP代偿不全，为人工合成BNP的临床应用提供了新的依据；

• 急性心力衰竭的临床分型应该进一步研究确定；不同类型的急性心力衰竭对人工BNP治疗反应可能存在差异；

• 人工BNP适用于急性心力衰竭类型、用药时机有待进一步研究；

• BNP治疗急性心力衰竭的临床使用方法急需进一步完善；

 

 

 

 

三、精准诊断---心力衰竭相关基因检测现状

 

（一）心力衰竭常见遗传性疾病

 

（二）心力衰竭相关常见遗传缺陷疾病

1、心血管疾病

1）心律失常：以房颤最为常见

2）心脏瓣膜疾病：先天性主动脉狭窄

3）高血压：假性醛固酮增多症（Liddle’s综合征）、家族性族性醛固酮增多症等

4）糖尿病：青少年发病的成人型糖尿病、新生儿糖尿病

5）先天性心脏病：法洛四联症、房室间隔缺损、心房间隔缺损等

6）肺动脉高压

7）扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病

 

2、非心血管疾病

1）肾功能不全：1型心肾综合征

2）甲状腺疾病：甲状腺功能亢进

3）其他疾病：癌症

 

（三）心力衰竭易感基因

 

 

 

 

四、心力衰竭药物基因组学

 

至今已有165种药物经美国FDA批准增加了基因标志物注释，用于指导药物的临床使用

 

（一）影响药物代谢效应的因素

 

（二）影响心力衰竭药物疗效的相关基因

Mottet F et al.  Pharmacogenomics. 2016; 17(16):1817-1858.

Anwar MS, et al. Pharmacogenomics.2015; 16(16):1817-27.

Arwood MJ,et al. Curr Hypertens Rep. 2015;17(9):586.

 

（三）CYP2D6基因多态性与β受体阻滞剂

• 细胞色素P450 是一种重要的药物代谢酶，参与代谢约20%的处方药，也负责绝大多数的β阻滞剂等代谢。

• 携带一个或两个CYP2D6功能降低或缺陷型等位基因（CYP2D6*5，*10，*41等）的中间代谢者或弱代谢者，药物的血药浓度都显著高于其他个体；有研究表明CYP2D6弱代谢者服用美托洛尔后，心率和舒张压及平均动脉压的降低程度显著大于非PM患者。此外，也有研究表明PM患者在治疗期间发生不良反应的风险是非PM患者的5倍。

[1] Sharp CF, et al. Pharmacogenomics J. 2009 Jun;9(3):175-84.

[2] Jin SK, et al.Clin Pharm Ther. 2008;33(5):567-73.

[3] Rau T,et al. ClinPharmacolTher.2009;85(3):269-72.

[4] Wuttke H, et al. ClinPharmacolTher.2002;72(4):429-37.

 

➤ β受体阻滞剂应用推荐

• 荷兰皇家药剂师协会药物遗传学工作组建议：

• 根据CYP2D6基因型指导美托洛尔的使用，建议弱代谢和中间代谢患者应减少75%和50%的剂量，或更换其他药物进行治疗，UM（ultra-rapid metabolizer,超快代谢者）患者应将标准剂量增加2.5倍或更换其他药物进行治疗。

Swen JJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2011 May;89(5):662-73.

 

（四）ADRB1基因多态性与β受体阻滞剂

• ADRB1：肾上腺素受体β1亚型

• Arg389Gly (c.1165G>C)是ADRB1基因上常见的突变等位基因

• 携带ADRB1Arg389Arg基因型的心力衰竭患者进行β阻滞剂治疗后，左心室射血分数（LVEF）显著改善（P＜0.001），心肌收缩的程度增加更为显著；

• 有研究表明对于携带Gly389等位基因的心力衰竭患者需增大服用剂量

Chen L, et al. Pharmacogenet Genomics. 2007;17(11):941-9.

 Liggett SB,et al. Proc Natl AcadSci U S A.2006;103(30):11288-93.

Terra SG, et al. ClinPharmacolTher. 2005;77(3):127-37.

 

（五）ABCB1基因多态性与地高辛

ABCB1的表达产物是P-gp转运蛋白，地高辛是P-gp蛋白公认的特异性底物

ABCB1基因c.T3435C突变通过影响地高辛的代谢速率和血药浓度进而影响药物疗效。

TT基因型体内地高辛血药浓度显著增高（P =0.006），从而较易发生不良反应。

HoffmeyerS,et al .Proc Natl AcadSciUSA,2000,97(7):3473 –3478.

RB,et al. ClinPharmacolTher .2001,(70):189–199.

Johne A, et al. ClinPharmacolTher . 2002,(72):584–594.

Becquemont L. ClinPharmacolTher .2001,( 70):311–316.

 

（六）ACE基因多态性与ACEI药物

 

• ACEI常见不良反应：持续性干咳，发生率15%左右

• 携带D突变基因的患者较携带I患者血压（包括舒张压和收缩压）下降程度较大。

• ACE基因多态性与ACE抑制剂类药物最常见的不良反应——持续性干咳显著相关。最新的荟萃分析表明：

 

携带I基因型的患者发生持续性干咳的风险增大，尤其是对于大于60  岁的患者（HR=2.95)。

 

[1] RigatB,et al. J ClinInvest.1990; 86: 1343–1346.

[2] SasakiM, et al.JHypertens. 1996;14:1403-1408.

[3] StavroulakisGA, et al. CardiovascDrugsTher. 2000;14: 427-432.

[4] SchellemanH, et al. Drugs. 2004;64:1801-1816.

[5] Li YF, et al. PLoS One. 2012;7(6):e37396.

 

 

 

 

总结

• 心力衰竭是一组异质性临床综合征，遗传背景、病因、疾病发展阶段等具有较大个体差异。

• 指南指导下的心力衰竭规范化治疗残存死亡风险仍然很高，精准医学结合遗传背景与临床过程，有望发现以病因为基础的治疗靶点，改善目前治疗现状。

• 精准医学利用现有基因组学、蛋白组学以及药物基因组学，能对疾病进行精准分类、诊断、治疗以及预测。

• 精准医疗目前已经在临床应用，用于心力衰竭预防、基因诊断、指导药物治疗、预后评估，具有良好的应用前景。

 

马爱群教授  

西安交通大学第一附属医院

 

医学博士，博士生导师，二级教授/一级主任医师。中国民主同盟中央委员会委员，国务院特殊津贴专家，教育部骨干教师，陕西省“35”人才，陕西省卫生厅“215”人才；陕西省分子心脏病学重点实验室主任，陕西省心血管疾病质量控制中心主任；陕西省全科医学会主任委员，中华医学会全科医学分会常务委员；《中国分子心脏病学杂志》副主编，《中华心力衰竭和心肌病杂志（中英文）》副总编辑，《心血管疾病临床质量控制》主编。

曾任：西安交通大学学术委员会副主任，中国医院协会中西医结合专业委员会副主任委员，中华中医药学会络病分会副主任委员，中国预防保健医学会心血管病专业副主任委员，中国分子心脏病协会第一副理事长，中华医学会心血管学会常务委员及陕西心血管内科分会主任委员，中华医学会内科学会常务委员及陕西内科分会主任委员，中华医学会陕西身心医学分会副主任委员。