【2017CIHFC】王宪沛教授：心肌梗死后心力衰竭的免疫机制进展

调亡因素持续存在的原因

•炎症的持续存在 

•神经-内分泌的激活：RAAS和β-blocker 

•对抗因素：心肌细胞的再生

细胞外基质的沉积：MMP/TIMP比值调节

•主要成分：胶原纤维 I型、III型，弹性纤维 

•动态变化：

    初期胶原降解，合成的MMP是主要的调节分子 

    后期异常的胶原合成、定位、梗死和非梗死的交联决定不良重塑 •

•胶原合成缓慢，初期胶原降解增多、合成减少，容易发生心脏破裂

胶原的形态和影像因素

改变ECM沉积的治疗靶点

•MMP-2和MMP-9参与早期ECM的降解和心肌蛋白的降解，其合成减少可以阻断心脏扩大

•TIMP-4敲除的小鼠MMP活性增加，心肌扩大，心肌纤维化，心功能不良 

•ACEI、β-blocker和Statin减少MMP活性和ECM的降低改善心肌重塑 

•但是MMP/TIMP治疗需要把握时机，过多ECM降解可导致心肌变薄和心脏破裂 

•过多的ECM沉积促进心肌纤维化，纤维化心肌从梗死或者梗死交界区向非梗死区延展，心脏僵硬，舒张功能差 

•理想的靶点：早期阻断过多ECM降解，晚期阻断过多ECM在非梗死区沉积

时间点、剂量保证ECM沉积恰到好处

成纤维细胞和心肌纤维化

•成纤维细胞转化为心肌成纤维细胞，表达α-平滑肌肌动蛋白（ α- SMA） 

•分泌胶原和其他ECM，代替坏死细胞形成疤痕 

•心肌成纤维细胞之间通过缝隙连接联系彼此和正常心肌细胞 

•非兴奋细胞，容易导致心律失常

成纤维细胞的分化和功能

成纤维细胞的调节

•TGF-β、ACEI、TNF-α激活成纤维细胞转化为心肌成纤维细胞 

•成纤维细胞可扩展至非梗死部位，导致室壁僵硬和顺应性降低 

    早期使用TGF-β阻断剂，加重ECM降解，心脏扩张 

   晚期使用TGF-β阻断剂，预防心肌纤维化，减少非梗死区的不良重塑 

•ACEI、 β-blocker和statin均抑制成纤维细胞或心肌成纤维细胞的增殖

时机，还是时机！

决定心肌重塑的主要因素

•炎症和炎症消退的平衡 

•炎症的持续存在使心肌不良重塑的主要机制：成纤维细胞持续转化为心肌成纤维细胞、梗死区和交界区的ECM的沉积，心肌细胞的持续调亡，并且可以延展至非梗死区域，非梗死区域心肌的持续不良重塑是心力衰竭的主要原因之一 。 

    早期：清除坏死组织和浸润的细胞  好的？

    晚期：促进心肌的不良重塑    害的？

炎症和炎症消退的平衡因素

•炎症细胞亚型的转换：梗死和非梗死区域巨噬细胞亚型的转换 

•巨噬细胞的分型：M1（炎症细胞）和M2（抗炎细胞）分化极性的转换

分化极性转换的作用

•耐受的树突状细胞通过调节Treg细胞，促进M1细胞向M2细胞的转换，可以改善心肌重塑 

•MMP-8通过减少TGF-β降解，促进M1细胞向M2细胞的转换，改善心肌梗死预后 

•中性粒细胞的存在使M1细胞向修复型的M2细胞转化，从而改善心肌重塑

未来方向

目前的靶点及时程

•7天为通常为炎症向炎症消退的增殖相完全转换的时期 

•在3天后促进M1向M2的转换均可促进炎症的消退，改善心肌重塑 

•非梗死区炎症的及时消退在整体不良心肌重塑的预防中发挥重要作用

心肌再灌注损伤

•心肌再灌注产生的ROS和炎性因子促进M1细胞的大量合成 

•正常3-7天内是M1细胞向M2细胞转换的关键时刻 

•M1细胞的增多导致的MMPs激活和合成增多，ECM降解增多是心脏破裂的重要原因

PCI时机