在2016年中原心脏病学大会中，来自河南省人民医院心内科的徐予教授带来了题为“NT-proBNP的临床应用及进展”的精彩报告
一、NT-proBNP生物学特征
B 型利钠肽的合成释放与清除
[1]
下面来看一下跟我们产品最相关的B型利钠肽的合成与释放过程。
◆在人的心室细胞里面最早的成分是pre-proBNP，一个134个氨基酸的多肽。当心室壁受到的过度压强负荷时，心室壁细胞会分泌pre-proBNP（ B型利钠肽原前体）到血液里面去变为proBNP，在内切酶的作用下proBNP可以一切为二，一个长肽链76个氨基酸的NT-proBNP（N末端B型利钠肽原），另一个是短肽链32个氨基酸的BNP（ B型利钠肽），BNP参与体内主要代谢。而NT-proBNP作为这个过程的代谢产物，没有生物学活性。
◆BNP会由肾脏、NP受体、及中性肽链内切酶清除；NT-proBNP在高血流量的器官床内被清除（肌肉，肝脏，肾脏等），而不仅仅是在肾脏清除（先前的错误认识）；肾脏对BNP和NT-proBNP的清除能力相当。由于具有活性，BNP在体内半衰期只有20分钟；而NT-proBNP，由于没有活性，体内半衰期有1－2小时。
◆目前用于临床检测的BNP包括BNP和NT-proBNP两种。虽然两者有相同的来源，但其生物学效应和临床意义并不完全相同。 BNP和NT-proBNP的调节是基因水平上的调节。心肌细胞受到刺激以后，产生初始基因产物前BNP前体（pre-proBNP） 然后被蛋白酶切掉一个含26个氨基酸的片断（脱去N端的信号肽）,该肽的一个26氨基信号肽被立即去除，形成含108个氨基酸的的BNP前体（proBNP）,后者在内切酶的作用下裂解为含有76个氨基酸、无生物活性的NT-proBNP和含有32个氨基酸、有活性的BNP。BNP的清除主要通过与BNP清除受体结合，而NT-proBNP则主要由肾小球滤过，因此其血浓度受肾功能影响大于BNP。
NT-proBNP与BNP的区别
◆而在这个过程中所产生的没有生物学活性的NT-proBNP和BNP都有很多不同的地方。由于无生物活性,所以其稳定性非常好.既不受药物的影响,如新活素I,这是影响并且其保存要求也非常的低,无论是常温还是低温保存,对其结果都没有多大的影响。而BNP稳定性差,在室温下只能保存24H
◆从结果检测可比性,NT-proBNP只能在罗氏的检测平台上做,各个医院在罗氏的检测平台上的结果基本上都是一致的.而BNP的厂家众多,不同公司的检测方法和位点不全相同,因此各个医院的检测结果没有可比性
◆而对于临床应用而说,目前许多公布的文章和研究也都证实NT-proBNP对于早期心衰检测的敏感性是优于BNP的,而对于中期的以及重度的心衰,NT-proBNP和BNP都能广泛的用于心衰的诊断
◆而偱证医学的证据上也显示了,NT-proBNP不管是在治疗和诊断上的证据都非常的多,偱证医学的证据也都非常的充分.接受重组人BNP治疗的心衰患者，对BNP和NT-proBNP 变化的监测：
BNP: - 治疗过程中明显升高，不能反应体内分泌BNP浓度， 治疗结束后2小时才低于基线。
NT-proBNP: - 治疗中12小时即可以明显低于基线水平，反映治疗效果 - 治疗结束24小时可以达到最大程度的降低
二、NT-proBNP对急性心衰的诊断和预后评估
NT-proBNP 协助临床急性心衰诊断
（2014中国心衰指南 I类推荐，A级证据）
[2]
急性呼吸困难心衰诊断 NT-proBNP对于男性和女性同样有效
如下汇总了NT-proBNP诊断心衰的“排除”和“确认”截断值，2014中国心衰指南 I类推荐，A级证据。
NT-proBNP，结合医生的临床判断，可进一步提升了诊断的准确性。
NT-proBNP＋临床判断，提升诊断效率；
[3][4]
NT-proBNP用于急性心衰的诊断
[5]
Thus, rather than a one-step, “one size fits all” approach for use, the optimal way to consider NT-proBNP is as a continuous variable, across the entire range of diagnostic and prognostic possibilities: for those with very low values (e.g. <300 ng/L) heart failure is very unlikely and prognosis is excellent, while at the other end of the spectrum, higher values are associated with higher likelihood for heart failure, and worse outcomes. For those in the grey zone, the correct diagnosis of heart failure depends on clinical correlation, and outcomes are intermediate.
灰区值 ：定义为在排除心衰和诊断心衰之间的范围，需要鉴别的非心脏性呼吸困难病因包括COPD，肺炎，哮喘，肺癌并发症，肺栓塞，间质性肺病等。
2016 ESC指南中，NT-proBNP在诊断急性心衰中的地位不变
[6]
MR-proANP中段心房钠脲肽前体
NT-proBNP连续检测可更好判断急性心衰预后
（Ⅰ类推荐，A级证据）
三、NT-proBNP用于慢性心衰管理
NT-proBNP有助于慢性心衰患者的临床评估
[2]
2014心衰指南推荐血浆NT-proBNP为慢性心衰患者的常规检查（I类，A级）
◆可用于因呼吸困难而疑为心衰患者的诊断和鉴别诊断
— NT-proBNP＜125 ng/L时不支持慢性心衰诊断
— 敏感性和特异性低于急性心衰时
2016 ESC指南中，用NT-proBNP诊断慢性心衰的截止值不变
心衰诊断流程
[6]
NT-proBNP与慢性心衰严重程度呈正相关
随着LVEF的降低、LVIDd的升高，NT-proBNP水平逐渐升高
[7]
NT-proBNP与慢性心衰严重程度呈正相关，随着LVEF的降低、LVIDd的升高，NT-proBNP水平逐渐升高。
NT-proBNP与慢性心衰预后相关
NT-proBNP越高，患者死亡、心衰住院的风险就越高
[6]
mortality死亡率 morbidity发病率。
按NT-proBNP十分位划分患者，均显示NT-proBNP较高的患者有更高的心衰发病率和死亡风险（P<0.001），
连续监测NT-proBNP可判断慢性心衰预后情况
[8]
连续监测NT-proBNP水平，有助于评估慢性心衰患者的预后情况。
NT-proBNP维持在低水平、或者从高水平降至低水平的患者，其死亡率和心衰住院率均显著好于NT-proBNP维持在高水平、或者由低变高的患者。
1000ng/L 是区分NT-proBNP高低水平的很好阈值。
用于慢性心衰患者治疗效果的评估（2014心衰指南 IIa类推荐，B级证据）
[9]
◆动态测定利钠肽能否用来指导心衰治疗，尚有争论，临床研究的结果也不一致
◆中等质量证据显示利钠肽指导治疗可以降低＜75岁患者的死亡率，降低中期◆（9-15个月）心衰住院风险，故可作为评价治疗效果的一种辅助方法（IIa类，B级）
◆需注意，某些晚期心衰患者利钠肽水平可能正常，或因肥胖及HF-PEF存在假性正常
◆联合多项生物指标检测的策略可能对指导心衰治疗有益
— 动态测定利钠肽能否用来指导心衰治疗，尚有争论，临床研究的结果也不一致；
— 中等质量证据显示利钠肽指导治疗可以降低＜75岁患者的死亡率，降低中期（9-15个月）心衰住院风险，故可作为评价治疗效果的一种辅助方法（IIa类，B级）
BNP/NT-proBNP用于监测评估慢性心衰
BNP/NT-proBNP在心衰的诊断与鉴别诊断、危险分层和评估预后的临床价值已获得充分肯定，但其能否指导治疗，临床研究结果并不一致，专家意见有分歧！
◆新指南推荐BNP/NT-proBNP治疗后较治疗前的基线水平降幅≥30%作为治疗有效的标准，如未达到，即便临床指标有改善，仍应列为疗效不满意，需继续加强治疗包括增加药物种类或提高药物剂量。
◆新指南也强调临床评估仍是主要、基本的，BNP/NT-proBNP评估只是作为临床评估的一种补充和辅助方法。
新指南指2014年中国指南
四、影响NT-proBNP/BNP水平的常见因素
急诊中如何解读NT-proBNP值“假性”升高
[5]
Key messages;
To date, many factors/disease processes cause myocardial stress, strain, or stretch. Multiple publications have addresed the prognostic role of NPs in various conditions.
急诊中如何解读NT-proBNP值肾功能不全患者 急性心衰纳入截断值1200 ng/L （2014心衰指南，I类推荐，A级证据）
[10][11][12]
对肾功能不全的疑似心衰患者，确认诊断心衰的截断值建议1200ng/L。（2014心衰指南，I类推荐，A级证据）。CrCl内生肌酐清除率;
急诊中如何解读NT-proBNP值
肥胖患者
肥胖患者NT-proBNP水平低于正常个体，与体重指数（BMI）负相关[13]。
现有截断值，对疑似心衰的肥胖患者仍具有很好的诊断价值[14][15]。
Key message:
Although rare, false negative NT-proBNP results are occasionally encountered. This is defined as an NT-proBNP below 300 ng/L in the presence of heart failure. This may be seen in situations of mild heart failure, right heart failure, heart failure of short duration, or heart failure in those with high BMI. Despite the vexing nature of this situation, when present, it usually portends a good HF prognosis.
急诊中如何解读NT-proBNP值
高龄患者
210 例，≥ 85 岁高龄老年；360 例年龄 65-84岁的一般，均因呼吸困难到急诊就诊；分析其诊断阈值；
[16]
急诊中如何解读NT-proBNP值
HFpEF患者
对与HFpEF，NT-proBNP依然具有很好的诊断表现；
NT-proBNP比BNP出现更少的假阴性
[17]
急诊中如何解读NT-proBNP值房颤患者
[18]
◆心衰合并房颤患者中，NT-proBNP与房颤未发现相关性；
◆非心衰的房颤患者， NT-proBNP水平偏高；
◆合并房颤时，会导致NT-proBNP诊断性能下降；
治疗药物的影响
◆治疗药物的影响凡是参与促进神经内分泌轴激活的激素，如肾上腺素、糖皮质激素、甲状腺素等，都会引起BNP/NT-proBNP水平升高。
◆此类激素的拮抗剂如ACEI抑制剂、ARB、β受体阻滞剂、利尿剂和胺碘酮等可引起BNP/NT-proBNP水平降低。
◆洋地黄类药物会使其升高。
◆NT-proBNP检测不受人类重组BNP（nesiritide）分子治疗的影响。
心衰治疗的影响
其他分析前影响因素
◆饮食习惯（钠的摄入）会影响钠尿肽的量
—正常个体每日钠摄入量如从平均171 mmol/d,增加至503 mmol/d， 5天后可导致：
—BNP：升高53%
—NT-proBNP：升高53%
◆心率的变化可影响钠尿肽水平
—BNP: 心率每min增加10次可引起BNP浓度降低9%
— NT-proBNP: 心率每min增加10次, NT-proBNP浓度降低15%
◆月经周期中钠尿肽的量出现变化
◆妊娠后期、临产前以及肾脏功能不全时，钠尿肽的量可增高
◆激素替代治疗（HRT）影响钠尿肽的量
◆激素类/化学干扰物的影响
五、NT-proBNP的最新研究进展
NT-proBNP对脓毒症患者心衰的诊断
◆脓毒症常伴有心血管功能异常，因而有必要及早发现并进行干预
◆对我国211例脓毒症未成年人及126例正常未成年人对照开展的研究表明，NT-proBNP可有效诊断未成年脓毒症患者的心衰
◆此研究将脓毒症患儿分为心衰组（N=66）和无心衰组（N=145），盲法测定其血浆NT-proBNP水平。心衰组、无心衰组及正常组的中位NT-proBNP水平分别为3640、656和226 ng/L。经受试者工作特征曲线分析，得到脓毒症患儿诊断心衰的临界值为1268 ng/L，敏感性0.900，特异性0.924
◆此研究结果表明，在未成年脓毒症患者中，NT-proBNP 仍可作为心衰诊断的有力生物标志物
[19]
NT-proBNP对心衰预后的预测作用
[20]
◆英国学者Soren L.等对I-RESERVE试验中射血分数保留性心衰（HFpEF）患者的NT-proBNP水平与心血管不良事件的关系进行了评价
◆此研究共纳入2767例HFpEF患者。复合终点指标为心血管死亡及心衰住院。NT-proBNP较高患者的不良事件发生率为11.51/100人-年，而NT-proBNP较低的患者仅为3.04/100人-年。前者与后者相比，HR为3.19, 95% CI 2.68-3.80。联合近6月内心衰住院的情况，这一差异更显著：NT-proBNP低且近期无心衰住院的患者（1187 例）的不良事件发生率为2.43/100人-年，而NT-proBNP高且近期有心衰住院的患者（523例）则高达17.79/100人-年，HR=6.18, 95% CI 4.96-7.69
◆这些结果表明，基线NT-proBNP与HFpEF患者的心血管事件风险呈正相关，且当患者近期存在心衰住院史时，心血管事件风险更高
[21]
◆为明确在射血分数保留性心衰及射血分数下降性心衰（HFrEF）中NT-proBNP的预测效力是否有所不同，韩国学者Si-Hyuck Kang等对韩国心衰注册研究（KorHF）中纳入的患者展开了研究
◆KorHF为一多中心前瞻性队列，纳入的是急性心衰住院患者，HFpEF患者528例，HFrEF患者1142例。HFpEF定义为LVEF≥50%，HFrEF定义为LVEF≤40%。主要终点为12个月内的全因死亡，次要终点为12个月内全因死亡或心衰再入院的复合终点。HFpEF患者入院时的中位NT-proBNP水平为2723 ng/L，显著低于HFrEF患者的5644 ng/L。12 个月时，两组的主要终点（88.4% vs 86.9%, P=0.471）和次要终点（73.8% vs 70.6%, P=0.225）均无显著差异；按NT-proBNP四分位划分患者，不论HFpEF还是HFrEF患者，K-M生存曲线分析均显示NT-proBNP较高的患者有更高的全因死亡风险（P<0.001），且◆这种NT-proBNP与死亡风险的关系在两类心衰患者间没有差异
这些结果提示，不论HFpEF还是HFrEF，NT-proBNP均可有效预测短期预后
[22]
◆Soren L.等的另一项研究评估了同一临床试验中2612例HFpEF患者NT-proBNP变化值与心血管不良事件的联系
◆此研究比较了入组6个月后NT-proBNP较基线时的变化值，复合终点指标仍为心血管死亡及心衰住院。6 个月后，有499例患者死亡，其中343例为心血管死亡；心血管死亡或心衰住院患者共603例。中位随访期为49.5月。经校正后，与NT-proBNP不发生变化的患者相比，NT-proBNP上升1000 pg/mL可使心血管不良结局风险翻倍；而NT-proBNP下降1000 pg/mL则与较低的心血管不良结局风险相关。将患者根据NT-proBNP的变化模式分为低-低（基线及6个月后均低于446 pg/mL）、低-高、高-高、高-低四类后继续分析显示，低-高组患者的心血管不良事件风险是低-低组的2倍，高-高组的风险上升至约1.6倍，而高-低组与低-低组的风险则无显著性差异
◆这一结果进一步表明，除了基线水平外，NT-proBNP的变化情况也可有效预测HFpEF患者的心血管不良事件风险，NT-proBNP升高与心血管不良事件风险升高相关
六、结 语
◆NT-proBNP在急慢性心力衰竭诊断、预后判断和治疗评估中均有很高的价值
◆在急慢性心力衰竭诊治过程中，临床评估仍是主要、基本的。应当结合患者的临床表现、心电图、 胸片和超声心动图检查进行多指标的综合判断，才能提高我们的诊治水平。
参考文献：
★ [1]Mair,et al.Clin Chem Lab Med.2001; 39(7):571-588
[2]中华医学会心血管病学分会, et al. 中华心血管病杂志, 2014; 42(2):98-122.
[3]Januzzi, J. et al.Eur Heart J.2006;27(3):330-337.
[4]Januzzi, J.L. et al.Am J Cardiol.2005;95 (8):948-954.
[5]The American Journal of Cardiology，Vol 101 (3A) February 4, 2008
[6]Eur J Heart Fail. 2016 May 20.
[7]Masson et al, Clin Chem.2006;52:1528–1538.
[8]Masson et al, J Am Coll Cardiol.2008; 52:997
[9]HF-PEF：正常射血分数心力衰竭
中华医学会心血管病学分会, et al. 中华心血管病杂志, 2014; 42(2):98-122.
[10]Richards et al, .J Am Coll Cardiol 2006；47：52－60
[11]Anwaruddin et al. JACC Vol. 47, No. 1, 2006 January 3, 2006:91–7
[12]Chin J Cardiol, Februrary 2014, Vol. 42 No.2，98-122
[13]Peter JV St. Clin Chem, 2006, 52: 680-685
[14]Antoni Bayes-Genis, Am J Cardiol 2008; 101[suppl]: 89A-94A
[15]Bayes-Genis A, Arch Intern Med 2007; ie167:400–407.
[16]Clinical Biochemistry. 2008, 41(13):1049-1054
[17]Journal of Cardiac Failure Vol. 11 No. 5 Suppl. 2005
[18]Richards et al J Am Coll Cardiol: Heart Failure 2013;1:192-9.
[19]PLoS One. 2016 Jan 26;11(1):e0147930.
[20]JACC Heart Fail. 2015 Jun;3(6):478-86.
[21]Heart. 2015 Dec;101(23):1881-8.
[22]Eur J Heart Fail. 2015 Aug;17(8):809-17.
[23]Biomed Res Int. 2016;2016:7496061.
★
河南省优秀专家，心内科副主任，心力衰竭病区主任，硕士生导师。留法归国。中华医学会河南省心血管学会副主任委员，心衰学组组长，中国医师协会全国心脏重症专家委员会委员，中国医师协会全国心力衰竭委员会委员，河南省高血压学会副会长，河南省高血压防治委员会常委，河南省健促会心血管专业委员会副主任委员，郑州市高血压防治委员会副会长。医院科技拔尖人才。参与国家863计划、“十一五”“十二五”国家重点科研项目、省部厅级科研项目多项，发表学术论文50余篇，其中SCI文章7篇。专业特长：擅长高血压、冠心病、心肌炎、心肌病和先心病等引起的心力衰竭、严重心律失常、心脏骤停等病症的治疗。
