一 病因和发病机制

 

DHF 是由于舒张期左室主动松弛能力受损和心肌顺应性下降, 使心室腔在舒张期不能接纳足够的血量来维持正常的舒张压和适当的搏血量而引起的。临床上DHF多见于老年人，肥胖人、高血压病、冠心病、肥厚型心肌病、浸润和限制型心肌病、肺动脉高压、心包疾病和房颤患者。引起DHF的病因主要有：①左心室重量增加、室壁肥厚；②原发性心肌硬度增加或心肌病变；③心肌缺血或能量代谢异常；④心肌收缩和舒张不均性[2]。

研究表明，随年龄的增加，动脉弹性出现生理性降低，收缩压和脉压差增加，同时心脏的舒张功能也出现生理性减退。30岁后舒张功能减退明显， 40岁以后舒张功能的减退相对变缓，而60岁后，舒张功能的生理性减退再次加剧，这使>60岁人群的舒张功能轻度不全的发病率非常高[3]。舒张功能生理性减退主要表现为E峰降低，E峰平均速度降低，E/A比率<1，左室质量增加。目前认为，随年龄增长，舒张功能减退的主要原因是肌浆网对Ca2+的重摄入速率减慢，导致胞质舒张期钙浓度的增加，从而引起主动松弛和被动僵硬度的异常。同时，老年人中高血压、冠心病、房颤、等发病率较高，因而造成老年人中舒张性心力衰竭发病率较高。在老年患者中。高血压诱导的压力负荷增加可导致心肌肥厚进展及左心室僵硬度增加。心肌肥厚伴有Ca2+调控和肌丝活性降低引起的心室主动松弛受损，及间质纤维化导致的舒张期顺应性降低[4]。冠心病常导致心肌缺血，急性缺血时，心肌迅速发生心室松弛、水肿堆积、纤维化及炎症改变，当并存心肌肥大和代谢紊乱时，这些改变可加重舒张功能不全，并可突然导致DHF。而慢性缺血主要引起纤维化及瘢痕形成增加，导致舒张功能不全、心室僵硬及心脏泵能力降低[5]。舒张晚期的心房P波经电机械耦联过程而转化为心房收缩并使房内压升高，并使舒张晚期左房室间压差再次增大而形成跨二尖瓣血流的A峰、心房舒张晚期的这一作用称为辅助泵作用。心房辅助泵作用约占整个舒张功能的30％。房颤能引起心房辅助泵作用的下降，影响舒张功能[6]。因此老年性舒张性心力衰竭有其特殊性，既有本身心血管功能伴随年龄增加而呈现的退行性改变，也有老年人易伴发心血管病的因素。因此在诊断治疗过程中，应该充分考虑其病因，着重从病因干预，从而获得良好的疗效。

 

二 DHF的诊断

 

舒张功能不全性心力衰竭的诊断较为困难, 有时较难与收缩功能不全性心力衰竭鉴别, 目前尚缺乏舒张功能不全性心力衰竭的统一诊断标准。欧洲心脏病学会于1998 年制定了原发性DHF的诊断标准, 要求必须同时具备以下3点: [7]( 1) 有心力衰竭的症状及体征; ( 2) 心脏收缩功能正常或大致正常; ( 3) 左室弛张、充盈、舒张顺应性异常, 室壁僵硬度增加。Vasan和Levy建议将舒张性心衰分为“确定的”、“很可能的”和“可能的”三类。确定的舒张性心衰需要有慢性心衰的确切证据、收缩功能正常的客观证据以及心导管术下舒张功能不全的客观证据[8]。如果缺乏舒张性心衰的客观依据而符合前两项，则属于“很可能的舒张性心衰”。如果符合第一项标准且LVEF〉50%，但LVEF不是在心衰发生72小时内测定的，则属于“可能的舒张性心衰”。这种分类可使我们对舒张性心衰患者的认识更为明朗。

2014年2月我国发布了2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南[9]，在综合欧洲和美国指南标准的基础上，根据我国多年的临床研究以及实践经验指导，提出了我国的DHF诊断标准，主要临床表现（1）有相关结构心脏病存在的证据（如左心室肥厚和左心房扩大）和（或）舒张功能不全；（4）超声心动图检查无心脏瓣膜病，并可排除心包疾病，肥厚性心肌病，限制型（浸润性）心肌病等。其他需要考虑的因素：应该符合本病的流行病学特点：大多为老年患者，女性，心衰病因为有高血压或长期有高血压病史，部分患者可伴有糖尿病、肥胖、房颤等，BNP和（或）NTproBNP测定有参考价值，但是尚有争论。如测定值在轻或中度增高，或至少在“灰区值”之间，有助于诊断。

 

三 心脏舒张功能的评价

 

超声心动图 通常采用左房室瓣口舒张早期E波的峰值流速( E )、舒张晚期A波的峰值流速( A) 和舒张早期与舒张晚期流速比值( E /A ) 来评价左室舒张功能。正常时1 < E / A <2 ; 轻度左室舒张功能障碍时E / A < 1 , 提示左室松弛功能受损, 左室充盈压正常; 重度左室舒张功能障碍时E / A > 2 , 提示左室限制性充盈异常, 特别是在限制性心肌病患者中; 当左室松弛性和僵硬度均有异常时, E / A比值可正常, 称之为“ 假性正常化”。因其无创简便易行，目前在临床中较为常用，也是众多临床试验中较为常用的[10，11]。
 

多普勒组织成像(TDI)主要通过测定心肌运动速度评价心肌舒张功能。心肌运动速度相对不受心脏负荷的影响，是目前评价左室舒张功能的主要指标之一。当E（二尖瓣早期流速）/E’（二尖瓣环舒张早期运动速度即心肌伸长速度）超过15时左室充盈压增高，肺毛嵌压（PCWP）≧20mmHg，当低于8时充盈压降低，E/E’是心肌梗死后生存率的有力预测价值，以E/E’〉15作为临床预测指标，其预测作用明显优于普通超声结果。E/E’〉15被认为是DHF的有力证据，E/E’<8即诊断DHF 依据不足。若E/E’在8~15范围内，则属于DHF的可疑患者，确诊还需要进一步的检查。二尖瓣环侧面的E/E’值是最准确的。但是TDI受超声束的夹角，心动周期中心脏的整体移动，呼吸，高帧幅率多重反射伪影致重复性差等均可影响测量结果[12]。

 

核素心血池显像 从左心室时间一放射活性曲线可测量高峰充盈率(PFR ) 高峰充盈时间(T PFR )和前1/ 3充盈分数(1/ 3FF ) 等表示舒张功能的指标。左室舒张功能障碍患者PFR 、l/ 3FF降低, T PFR 延长。但此方法目前不是常规的评价方法[13]。

 

脑利钠肽（BNP）有研究认为, 血浆BNP水平也可反映左室舒张功能障碍。心室收缩功能正常的患者, 如果BNP 水平升高和舒张期充盈异常, 可能对心室舒张功能减退的诊断有所帮助。但是目前对于DHF的诊断，该指标尚有争论[14]。

 

心导管术 通过微型液体测压计和心腔造影测量左室压力和容积, 这是评价左室舒张功能的金标准。反映左室松弛的指标有: 最大左室压力下降速率( d p/ dt ) ; 等容松弛时间( IV R T ) ； 舒张时间常数(T au ) , 这是目前测定松弛速率的唯一可靠指标。但是因其有创性，不能广泛应用。

 

四 老年性DHF 的治疗

 

DHF有效的药物治疗尚未肯定，可以参考的资料仍然有限，因此，现时提出肯定的推荐意见尚有困难，也无统一的规范化治疗方案。但目前临床应用治疗收缩性心衰的药物（洋地黄类除外）均能缓解舒张性心衰的症状，为了证实两者药物治疗累同的循证医学研究正在进行之中。DHF的临床研究(PEP-CHF、CHARM-Preserved、I-Preserve、SENIORS等研究未能显示ACEI、β-受体阻滞剂、ARB等药物可以改善DHF的预后和降低病死率。而且这几个临床试验均选择了老年性DHF患者为研究对象。PEP-CHF试验入选了850 例年龄＞ 70 岁的慢性DHF 患者，随机运用培哚普利4 mg /d 或安慰剂，随访期间，培哚普利治疗组患者症状及运动能力得到改善，，因心力衰竭住院治疗更少，然而对长期患病率及病死率的影响仍不确定[15]。I-Preserve研究纳入4 128 例年龄≥60 岁，射血分数( EF) ≥45% 的心力衰竭患者，随机分组运用厄贝沙坦300 mg /d，与安慰剂相比较。所有患者、随访平均49.5 个月。两组的病死率、心血管事件住院治疗的主要终点事件及次要终点事件无差异[16]。SENIORS 纳入年龄﹥ 70 岁心力衰竭患者2128 名，对EF﹥ 40%的患者平均随访21 个月，奈必洛尔组的全因死亡率及因心血管疾病住院治疗安慰剂组相比没有差异[17]。VALIDD试验仅提示对于高血压的DHF患者降压治疗有益，因此针对老年DHF患者的症状、并存情况以及危险因素的综合治疗显得尤为重要。
 

因此目前多个指南推荐的DHF的治疗中，仅合并高血压的DHF患者积极控制血压列为A类证据，其余均列为C类证据。治疗原则包括：（1）积极控制高血压；（2）应用利尿剂减轻患者的负荷；（3）控制和治疗其他基础疾病和合并症；（4）血运重建治疗有缺血证据的患者[9,18]。

1、积极控制血压：目标血压宜低于单纯高血压患者的标准，即收缩压<130/80mmHg，5大类降压药物均推荐应用，优选ACEI、ARB、β受体阻滞剂。

2、利尿剂 由于左室壁僵硬、顺应性下降, 舒张容量减少, 左室只能通过足够的舒张期压力才能保证舒张末期有足够的容量, 以保证心排出量。利尿剂可以减少血容量和回心血量, 减轻肺淤血。但如过多, 使左室舒张期压力过于降低, 必将影响舒张末期容量, 降低心排出量, 使病情加重。目前ACC/AHA、ESC、中国DHF患者体液负荷过重时应给予利尿剂治疗, 但应注意避免过低前负荷导致的心搏量和心排出量下降。

3、控制和治疗其他基础疾病或合并症。有DHF 和心房颤动的患者应运用β受体阻滞剂或者非二氢吡啶类钙通道阻滞剂来控制心室率，运用抗凝药物。如有可能，转复并维持窦性心律对患者有益。应用地高辛将增加心肌收缩力和心肌耗氧量, 抑制舒张期心肌细胞内钙离子的清除, 加重心肌弛张功能的损害, 故不应用于DHF。积极治疗糖尿病，控制血糖。肥胖者要减轻体重。伴有左心室肥厚的人，为了逆转左心室肥厚和改善心室的舒张功能，可以用ACEI、ARB、β受体阻滞剂。

4、血运重建治疗： 有DHF及缺血客观证据的患者应考虑冠状动脉血管重建。

 

五 DHF治疗进展新的策略

  

研究显示盐皮质激素如醛固酮能加重左心室舒张功能不全及纤维化,高血压大鼠DHF模型研究显示运用醛固酮拮抗剂可降低左心室僵硬度及纤维化。这提示高血压引起的舒张功能不全可能从醛固酮拮抗剂中获益。Borbe ly研究发现, 磷酸化的肌节蛋白下降程度与DHF 时舒张功能障碍程度相关, 由此推测磷酸化的肌节蛋白将成为DHF患者心肌特异性药物治疗的新靶点[19]。近期研究发现他汀类药物可以降低DHF患者的病死率, 其原因可能为抗心肌纤维化、轻度降血压及增加动脉壁的顺应性，因此他汀类药物也成为DHF治疗的一个新希望[20]。与其他疾病治疗一样，基因治疗在DHF治疗领域也进行了积极的探索，取得了一定的效果。转基因试验使肌钙蛋白基因在大鼠心肌中过表达, 减轻钙超载，大鼠的心肌舒张功能明显改善,其机制可能与有关;抑制基质金属蛋白酶组织抑制物- 1 基因过表达, 可减轻大鼠缺血心肌的纤维化程度, 从而改善舒张功能[21]。

 

六 预后

 

与收缩性心衰相比，舒张性心衰的死亡率低，不同研究得到的比率有所不同。而再住院率和门诊就诊频率较高，老年患者这种现象更加明显，当年龄> 70 岁时, D H F患者死亡率接近收缩性心衰。舒张性心衰患者的预后与伴发的基础心脏病程度明显相关，伴发冠心病及心脏瓣膜病者（未经手术治疗）的预后差，而非缺血性、非瓣膜病的舒张性心衰患者年死亡率为2％~3％。

 

在DHF的防治道路上，希望与挑战并存。目前中国正在步入老龄化社会，DHF发生的比例正在上升，因此DHF的防治任务十分繁重。但是基础研究正在逐步揭示DHF的机制，新的诊断手段和方法也为DHF的诊断和研究提供了客观依据，新药以及基因疗法为DHF的治愈带来希望。

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参考文献

[1]Chaeqee K.Primary Diastolicheart failure[J].Am J Cardiol,2002,11(3):178-189.

[2]Yoshida J,Yamamoto K,Mano T,etal.Angiotensin II type I andendothelia type A receptor antagonists modulate theextracellular in matrixrcgn latorysystem diferently in diastolic heartfailure[J].Heart,2003,21(3):4372.

[3]Jugdutt BI.Aging and heart failure: changingdemographics and implications for therapy in the elderly. Heart FailRev,2010 ,15(5):401-5.

[4]Kai H，Kuwahara F，Tokuda K，etal． Diastolic dysfunction in hypertensivehearts: rolesof perivascular inflammation and reactive myocardial fibrosis［J］．Hypertens Res，2005， 28( 6) : 483-490．

[5]Martos R，Baugh J，Ledwidge M，etal． Diastolic heart failure: evidence ofincreasedmyocardial collagen turnover linked to diastolic dysfunction［J］． Circulation，2007， 115( 7) : 888-895．

[6] Nagarakanti R, Ezekowitz M.Diastolic dysfunction and atrialfibrillation.J Interv Card Electrophysiol. 2008 Aug;22(2):111-8.

[7]Europ ean Study Group on D iastolicHeart Fai-lure. How to d iagnose d iastolic heart failure[ J] . Eur H eart J,1998, 19 ( 12 ): 990 -1003.

[8]Vasan RS. Levy Defining d iastolic heartfailure: a cal l for standard ized d iagnostic [ J] .C ricu lation, 2000, 101 (12 ): 2118 -2121.

[9]中华医学会心血管病分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志,2014,42(2)98-122.

[10]Alagiakrishnan K, Banach M, Jones LG,Datta S, Ahmed A, Aronow WS.Update on diastolic heart failure orheart failure with preserved ejection fraction in the older adults.Ann Med. 2013;45(1):37-50.

[11]Weidemann F, Niemann M, Herrmann S,Ertl G, Störk S.Assessment ofdiastolic heart failure. Current role of echocardiography.Herz. 2013;38(1):18-25.

[12]Paulus WJ, Tschöpe C, Sanderson JE,Rusconi C, Flachskampf FA, Rademakers FE, Marino P, Smiseth OA, De Keulenaer G,Leite-Moreira AF, Borbély A, Edes I, Handoko ML, Heymans S, Pezzali N, PieskeB, Dickstein K, Fraser AG, Brutsaert DL.How to diagnose diastolic heartfailure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normalleft ventricular ejection fraction by the Heart Failure and EchocardiographyAssociations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J.2007 ;28(20):2539-50.

[13]Pecoits-Filho R, Bucharles S, BarberatoSH.Diastolicheart failure in dialysis patients: mechanisms, diagnostic approach, andtreatment. Semin Dial. 2012 ;25(1):35-41.

[14]Rutten FH, Cramer MJ, Paulus WJ.Heart failure with preserved ejectionfraction: Diastolic heart failure.Ned Tijdschr Geneeskd.2012;156(45):A5315.

[15]Shah RV, Desai AS, Givertz MM.The effect of renin-angiotensinsystem inhibitors on mortality and heart failure hospitalization in patientswith heart failure and preserved ejection fraction: a systematic review andmeta-analysis. J Card Fail. 2010 ;16(3):260-7.

[16]Campbell RT, Jhund PS, Castagno D, HawkinsNM, Petrie MC, McMurray JJ.What have welearned about patients with heart failure and preserved ejection fraction fromDIG-PEF, CHARM-preserved, and I-PRESERVE? J Am Coll Cardiol.2012  11;60(23):2349-56.

[17]Flather MD，Shibata MC，Coats AJ，et al．Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality andcardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) ［J］． Eur Heart J，2005，26( 3) : 215-

225．

[18]WRITING COMMITTEE MEMBERS, Yancy CW,Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Drazner MH, Fonarow GC, Geraci SA,Horwich T, Januzzi JL, Johnson MR, Kasper EK, Levy WC, Masoudi FA, McBride PE,McMurray JJ, Mitchell JE, Peterson PN, Riegel B, Sam F, Stevenson LW, Tang WH,Tsai EJ, Wilkoff BL; American College of Cardiology Foundation/American HeartAssociation Task Force on Practice Guidelines.2013 ACCF/AHA guideline for themanagement of heart failure: a report of the American College of CardiologyFoundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines.Circulation. 2013 ;128(16):e240-327.

[19] Borbely A, V elden J, Papp Z, et a.lCardiomyocyte s tiffenss in diastolie heart failure[ J ] . Circulation, 2005,11 ( 6 ) : 774 -781.

[20] Fuku ta H, Sane D, B ruck s S, et al.Statin therapy may be associated with lower mortality in patients withdiastolic heart failure: A preliminary report [ J ] . C ircu lat ion, 2005,112( 3 ): 357- 363.

[21]Jayasankar V, W oo J, B ish L, et a.lInhibinon of matrix metalloproteinase activityby TIM P-1 gen e tran sfer effectively heals ischemic cardiomyopathy [ J ]. Circulation,2004, 110 ( suppl 11) :180 - 186.